腎移植術后肺部感染的用藥方案優化及藥學監護

蔡 晶 遲德彪

（1.南方醫院藥學部 廣東 廣州 510515；2.南方醫科大學藥學院 廣東 廣州 510515）

腎移植后感染是術后最主要的并發癥， 常見于呼吸系統，具有病原種類繁多、病情發展快,死亡率高,病原體檢測困難等特點，也是腎移植患者的主要死因。 該類患者在應用免疫抑制劑的基礎上，通常需要聯合應用多種抗感染、營養支持及激素類藥物，如何優化治療方案來控制感染并防止器官移植后排斥反應的發生，是臨床十分關注的問題,也是臨床藥師參與臨床實踐進行藥學監護的重點。

1 腎移植術后肺部感染的特點

腎移植術后肺部感染的病原菌，關注抗微生物藥物選擇腎移植術后患者肺部感染的病原菌，因腎移植術后不同時期免疫抑制劑的用法用量以及患者免疫功能狀態的不同有所差異。 腎移植術后患者肺部感染臨床癥狀常不典型，多伴有發熱、咳嗽、胸悶、氣促等癥狀，起病急、發展快、死亡率高。 腎移植術后易感菌與時間的關系可以分為3 個階段：第一階段為術后第1 個月，第二階段為術后2-6 月，第三階段為術后6個月以后，分別以院內獲得性感染、機會性感染和社區獲得性感染的常見病原菌為主[1]。

2 腎移植術后肺部感染治療方案的制定

腎移植術后肺部感染病原體常見為細菌、真菌、病毒、結核分枝桿菌、卡氏肺孢子蟲等，革蘭陰性菌感染多見，雙重及混合感染也占相當比例[2]。 一般來說，針對移植后不同時期感染的可能致病菌不同，可經驗性給予廣譜抗生素，盡可能履蓋相關病原菌， 待病情得到有效控制后再采取降階梯治療，或者根據病原學結果及時調整抗感染治療方案。 并合理進行免疫調節治療，同時給予全身支持及對癥治療。

治療藥物的合理應用：

2.1 抗生素的選擇

在病原體未明確之前， 可根據患者癥狀體征的特點，結合當地社區或院內感染的常見菌種， 給予廣譜抗生素治療，聯用多種抗感染藥物 （如： 抗細菌+抗病毒+抗真菌+抗寄生蟲）。 ①抗細菌：最好選擇具有協同作用的廣譜抗菌藥物聯用,以二聯為宜。 有學者認為, 在腎移植后重癥肺部感染的治療中,抗生素按降階梯應用,可顯著降低腎移植術后重癥肺部感染患者的病死率,大大優于從窄譜到廣譜應用抗生素[3]。 ②抗病毒：在治療過程中,需重視巨細胞病毒感染的可能,明確診斷后可選用更昔洛韋或膦甲酸鈉。③抗真菌：多見白色念珠菌和曲霉菌感染,可選用氟康唑、伏立康唑等進行治療,療效較好。④抗寄生蟲：本病的發病多與器官移植術后有關,應予以充分重視。在治療中,可選用復方磺胺甲唑。對于結核的治療,因為抗結核藥物副作用較大，應在明確診斷后再進行抗結核治療為宜。

2.2 免疫調節劑的使用

腎移植術后的嚴重肺部感染其主要誘因為免疫抑制過度導致,常用的免疫抑制劑有環孢素A、他克莫司、嗎替麥考酚酯等。 免疫抑制劑的血藥濃度對腎移植術后患者至關重要，若血藥濃度偏低，會造成宿主對移植物的排異反應增加，降低移植腎的存活時間；濃度偏高，不僅增加了免疫抑制劑的不良反應，還會導致繼發感染風險的增加。 在積極抗感染的同時調整免疫抑制劑的使用是有效的治療方案。 根據病情的需要并結合患者的病情和各項檢驗指標來調整用藥劑量,減少甚至停用免疫抑制劑, 并同時對免疫抑制劑進行定期血藥濃度監測,保證這些藥物的合理、安全應用。 資料[4]顯示,腎移植術后1 個月內環孢素A 的谷濃度250-400ng/mL，1-3 個月200-350ng/mL，3-6 個月180-300ng/mL，6-12 個月100-200ng/mL，1-2 年100-150ng/mL，2 年以上90-150ng/mL[5]。 當環孢素A 的血藥谷濃度處于合理水平時,既能有效控制肺部感染,又能極大限度地減少排斥反應的發生,避免移植腎的部分損害。 另外， 在感染初期可選用大劑量免疫球蛋白（100-250mg/kg/d）靜脈注射作為輔助治療,對改善患者免疫抑制過度的狀況、阻止病情進一步發展、降低重癥肺部感染的發生率和死亡率有一定的療效[5]。

2.3 糖皮質激素的應用

在抗感染初期使用適量的潑尼松龍減輕炎癥反應和肺泡滲出有效；治療后期對抑制纖維母細胞增生和肉芽組織形成、減輕肺間質纖維化亦有效果。 同時,使用潑尼松龍還對抑制移植腎的排異反應有協同作用。 如肺孢子蟲感染時，可使用潑尼松口服80mg/d，連用5d 后減量至40mg/d 維持,根據臨床表現再減量至20mg/d,連用11 天，或給與等效劑量靜脈制劑[6]。

2.4 營養支持及對癥治療

在腎移植術后感染治療中, 應重視水、 電解質和酸堿平衡,給予充分的營養支持,并可用白蛋白等藥物糾正低蛋白血癥,促進患者的康復。

3 腎移植術后肺部感染患者的藥學監護要點

3.1 血藥濃度監測

全血中免疫抑制劑的治療含量的范圍并非固定，對免疫抑制劑的個體差異、患者病情狀態的多樣性，移植的類型、移植后時間等諸多因素， 最終決定不同患者的最佳濃度不一。單獨的血藥濃度結果不能作為改變治療方案的唯一指標，在進行治療方案調整之前還應進一步結合患者的手術情況、用藥情況、肝腎功能、血象、免疫功能及尿量等指標綜合判斷分析。 因此，作為臨床藥師不能根據TDM 結果發放只有監測結果的報告單，而是詳細詢問病史、手術時間、用藥史尤其是合并用藥情況，并參照臨床其他檢驗指標來制定個體化給藥方案，指導患者安全用藥。

3.2 關注潛在的藥物相互作用及不良反應

①腎移植并發肺部感染患者應用的免疫抑制劑主要經細胞色素酶CYP3A4 代謝， 而抗感染藥物多為細胞色素CYP450 酶誘導劑（如利福平等）或CYP450 酶抑制劑（如氟康唑、伏立康唑等），因此該類患者是發生藥物相互作用的高危人群，腎移植術后肺部感染患者合并用藥時，應結合藥物的不同特點，有針對性調整給藥方案。 ②在應用糖皮質激素時,應注意消化道潰瘍的發生,合理給予抑酸劑和胃黏膜保護劑。③在感染治療過程中大量用藥,會加重肝臟的負擔,尤其是本身有肝臟基礎病變的患者,可給予護肝藥輔助治療。④腎移植術后感染治療應用的抗生素品種多,療程也較長,易引起二重感染和菌群失調, 可給予雙歧桿菌活菌制劑等調節腸道菌群劑。

3.3 減少藥物對移植腎的損害

對于腎移植術后肺部感染患者來說，如何有效地控制感染并保護移植腎的功能是非常重要的。 除了確定免疫抑制劑的最佳使用劑量，避免其濃度過高或過低，還需關注合并用藥對移植腎的損害。 該類患者應盡量避免使用有腎毒性的藥物如：氨基糖苷類、兩性霉素B、萬古霉素、環丙沙星、甲氧芐胺嘧啶等。 確有應用指征時，需評估患者腎功能，參考治療指南及臨床經驗進行劑量調整。

實踐證明， 臨床藥師參與個體化給藥方案設計工作，須具備一系列相關藥學知識與實踐經驗，正確理解檢驗指標與治療效果之間的關系，從而協助臨床醫生設計并調整有效的治療方案。 腎移植患者具有病情復雜、用藥種類繁多、肝腎功能受損、免疫功能低下等特點，在臨床實踐過程中，臨床藥師應向患者介紹相關用藥知識，確保患者嚴格按照醫囑服用免疫抑制劑，不可隨意停藥、減量或改用其他藥物，提高患者服藥依從性。 因此，臨床藥師開展個體化給藥工作，為患者提供安全、有效、經濟、合理的藥物治療方案，具有十分重要的意義。S

［1］R Ram, KV Dakshina Murty, N Prasad. Time table of infections after renal transplantation-South Indian experience [J]. Indian J Nephrol,2005, 15（Suppl 2）： S14-S21.

［2］LinharesMM, GonzalezAM,Trivino TV, et al1Simultaneous pancreaskidney transplantation： infectious complications andmicrobiological aspects[J]. Transplant Proc, 2004,36（4）： 9801.

［3］董永超.腎移植術后重癥肺部感染兩種治療方案的比較[J].西北國防醫學雜志，2004，25（2）：122.

［4］伍錕，李遠明，張金彥.腎移植術后肺部感染者環孢霉素濃度的調節[J].實用預防醫學，2003，10（4）：557.

［5］翁國斌，唐莉，姜繼光.免疫球蛋白在腎移植后肺部感染治療中的輔助作用[J].中華器官移植雜志，2003，24（3）：148.

［6］ 中華人民共和國衛生部. 糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則[Z].2011：74.