厄洛替尼聯(lián)合卡培他濱二線治療胰腺癌的療效觀察

田宇 張海峰 閆春燕 毛於安

胰腺癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，外科切除是能手術(shù)的患者的惟一治愈機(jī)會(huì)，但胰腺癌惡性度極高，發(fā)病時(shí)多已局部晚期或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而失去手術(shù)機(jī)會(huì)，化療是控制患者病情重要的治療方法。從20世紀(jì)90年代起，吉西他濱一直是胰腺癌一線化療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，對于一線化療失敗的患者來說，二線化療的數(shù)據(jù)一直匱乏。卡培他濱是一種口服氟尿嘧啶類藥物，其一線單藥治療胰腺癌的有效率為24%[1]，故被NCCN 2008直接推薦用于吉西他濱治療失敗胰腺癌患者的二線治療。近年來，隨著生物靶向藥物的出現(xiàn)，具有特異性的分子靶向治療也成為了新的研究方向。本研究回顧性分析本院近3年收治的13例卡培他濱聯(lián)合厄洛替尼二線治療的吉西他濱化療失敗的進(jìn)展期胰腺癌患者，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 13例胰腺癌患者中，男8例，女5例，年齡48～64歲，KPS評分70～85分。均經(jīng)手術(shù)或病理檢查等證實(shí)為期胰腺癌，CT檢查有可測量病灶，病理類型為導(dǎo)管腺癌10例，黏液表皮樣癌2例。血清糖鏈抗原CA19-9>900 U/ml 7例，其中腹痛患者9例，6例為Ⅲ級，3例Ⅱ級，合并腹水2例。

1.2 治療方法 卡培他濱1250 mg/(m2·d)，口服，第1～14天。厄洛替尼片150 mg，口服，1次/d。每3周方案。

1.3 觀察指標(biāo) (1)近期客觀療效。根據(jù)2000年新的實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。每化療2個(gè)周期評價(jià)療效1次，CR、PR、SD為有效。(2)疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)。為化療開始至腫瘤病灶出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間。(3)生存期。為化療開始至死亡或失訪的時(shí)間。(4)臨床受益反應(yīng)(CBR)。符合下列任何一項(xiàng)指標(biāo)(持續(xù)4周以上)，且任何一項(xiàng)無惡化者定義為臨床受益。①疼痛緩解，鎮(zhèn)痛藥用量減少≥50%或疼痛強(qiáng)度減輕≥50%。②體力狀態(tài)，按KPS評分標(biāo)準(zhǔn)，改善≥20分。(5)毒副反應(yīng)。按WHO制定的抗癌藥急性與亞急性毒性表現(xiàn)與分級標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1 近期客觀療效 13例患者均完成至少2周期化療，無CR、PR病例，SD 5例，PD 8例。近期客觀有效率為38%，中位TTP(2.6±1.2)個(gè)月，6個(gè)月、12個(gè)月生存率分別為46%(6/13)、7%(1/13)，中位生存期為6.1個(gè)月。

2.2 CBR 本組疼痛消失3例，減輕5例，KPS評分提高7例，體力狀態(tài)改善率54%。

2.3 CA-199 CA19-9降低>50% 6例。

2.4 毒副反應(yīng) 主要是骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、皮疹、手足綜合癥，均為Ⅰ～Ⅱ度。無腹瀉、外周靜脈炎、肝腎功能損害等，無化療相關(guān)死亡。

3 討論

胰腺癌已居因癌癥導(dǎo)致患者死亡原因的第4位。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2009年美國新增胰腺癌患者42，470例，其中有83%的患者于1年內(nèi)死亡[2]，由于胰腺癌患者生存期較短，因此，關(guān)于胰腺癌的研究主要集中在一線治療中。隨著每年體檢觀念的普及，現(xiàn)在胰腺癌的早診率逐步提高，二線治療的研究逐漸增多。化療方案中吉西他濱為美國FDA批準(zhǔn)的胰腺癌標(biāo)準(zhǔn)一線用藥，常用二線化療方案包括卡培他濱或5-FU(36%)、XE-LOX或FOLFOX(23%)、生物靶向藥物以及其他化療藥物。與僅給予最佳支持治療的患者相比，二線化療可顯著改善胰腺癌患者的總存活率(P<0.0001)[3]。

卡培他濱是新一代口服氟尿嘧啶類藥物，作用機(jī)制是通過三級酶鏈反應(yīng)最后在腫瘤組織中具有活性的酶的作用下轉(zhuǎn)化，獨(dú)特的酶激活作用機(jī)制，使其具有了高度的靶向性，從而增強(qiáng)了療效，減少了不良反應(yīng)。厄洛替尼是一種小分子的酪氨酸激酶抑制劑，通過在細(xì)胞內(nèi)與三磷酸腺苷競爭結(jié)合受體酪氨酸激酶的胞內(nèi)區(qū)催化部分，抑制磷酸化反應(yīng)，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用[4]。相關(guān)研究提示，卡培他濱和厄洛替尼一線治療胰腺癌有效，可以組成有效治療方案。一項(xiàng)由Kulke等[5]應(yīng)用厄洛替尼聯(lián)合卡培他濱二線治療胰腺癌的研究顯示，30例患者入組，客觀有效率為10%，無進(jìn)展生存期為3.4個(gè)月，中位生存期為6.5個(gè)月，主要Ⅲ一Ⅳ度副作用為腹瀉、手足綜合征、皮疹及口腔炎。

本文應(yīng)用卡培他濱聯(lián)合厄洛替尼二線治療胰腺癌，在療效分析中沒有出現(xiàn)病情緩解達(dá)CR、PR者，有效患者表現(xiàn)為SD，總的疾病控制率達(dá)到了38%，高于Kulke等的研究中的10%；中位無進(jìn)展生存期為(2.6±1.2)個(gè)月，中位生存期為6.1個(gè)月，均短于Kulke等的研究(分別為3.4個(gè)月及6.5個(gè)月)。結(jié)果疾病總控制率高于Kulke等的研究可能與本研究病例較少，納入了部分分期較早但術(shù)后輔助化療失敗的患者，存在的各種偏倚比較大有關(guān)；還有可能因?yàn)橐认侔┲蠩GFR突變較多，Kulke等的研究中入組病例多數(shù)為歐美人群，與本研究漢族人群的基因突變也存在差異，導(dǎo)致療效并不完全吻合；以及胰腺癌病灶位置較深，在CT或MRI上準(zhǔn)確測量較困難，重復(fù)性較差等都是影響結(jié)果判定的因素。本研究中中位無進(jìn)展生存期和中位生存期均短于Kulke等的研究，但結(jié)果差距并不明顯，由于本研究例數(shù)較少，存在較大偏倚，下一步在大樣本量的基礎(chǔ)上可以進(jìn)行各種分層分析及EGFR突變及厄洛替尼療效關(guān)系的分析，或者選擇在樣本量均質(zhì)性基礎(chǔ)上繼續(xù)研究。

雖然本研究中有效患者均表現(xiàn)為穩(wěn)定，但是在研究觀察中，有4例患者(30.7%)達(dá)到了臨床獲益標(biāo)準(zhǔn)，有高達(dá)53.8%(7/13)的患者一般狀況改善，大部分患者應(yīng)用的止痛藥物需減量88.9%(8/9)。上述結(jié)果說明，盡管本研究生存期改善有限，但是多數(shù)患者應(yīng)用卡培他濱聯(lián)合厄洛替尼治療后可以明顯提高生活質(zhì)量，這對于胰腺癌患者中也是非常有益的。

該方案的不良反應(yīng)主要是血液學(xué)毒性和皮疹。Ⅰ～Ⅱ度不良反應(yīng)經(jīng)過對癥處理均可恢復(fù)，無需停藥或者減量。沒有出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度化療毒副作用。皮疹主要表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ度，沒有因?yàn)槠ふ疃枰Ｋ幍陌咐?jīng)過分析，出現(xiàn)皮疹的患者療效優(yōu)于沒有皮疹的患者，這種結(jié)果與Kulke等的是一致的，并且與國際、國內(nèi)相關(guān)靶向藥物的研究結(jié)果一致，可能與藥物吸收代謝的個(gè)體差異有關(guān)。

綜上所述，卡培他濱聯(lián)合厄洛替尼二線治療胰腺癌是一種有效方案，可以改善患者生存狀況，提高生活質(zhì)量，而且不良反應(yīng)可以耐受。但受益者僅有部分，說明在胰腺癌發(fā)展過程中不僅有EGFR的突變，還涉及其他基因的改變。不僅如此，EGFR本身序列的改變也會(huì)影響厄洛替尼的治療反應(yīng)，對于胰腺癌的二線治療研究仍然任重而道遠(yuǎn)。

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