右美托咪定藥理學特點及臨床應用新進展

樸英花 樸蘭

右美托咪定(dexmedetomidine)是一種新研制的高效、高選擇性 α2腎上腺素受體(α2AR)激動藥，與 α1、α2腎上腺受體結合的比例為1∶1600;其α2AR的親和力是可樂定的8倍。因其有獨特的高選擇性受體活性、較短的半衰期及特殊的藥理作用使其在重癥監護病房(ICU)對患者的鎮靜、鎮痛及全身麻醉的輔助用藥等方面有廣泛的應用前景。本文簡述右美托咪定的藥理特點及其臨床應用等方面的研究進展。

1 藥理學特點

1.1 藥代動力學特點 右美托咪定是美托咪定的右旋異構體，鹽酸右美托咪定的化學名為(+)-4-(S)-［1-(2，3-二甲基苯基)乙基］-1H-咪唑鹽酸鹽，為無色透明液體，pH4.5～7.0。右美托咪定的藥動學符合二房室線性消除模型，分布半衰期為3.2～5.5 min，消除半衰期為92.4～106.9 min，清除率為0.038～0.046 L/(min·kg)，平均潴留時間為237.3～268.5 min。右美托咪定在體內主要在肝臟與葡萄糖醛酸結合細胞色素P-450酶系統的作用下通過一系列氧化還原反應，代謝產物主要經腎隨尿排出(95%)和糞便排出(5%)。在肝功能障礙患者清除率會受影響，因此，肝功能受損患者應酌情減量使用，但腎功能障礙患者無需調整。

1.2 藥理學作用 右美托咪定作用于中樞神經與周圍神經系統以及其他器官組織的α2AR產生鎮靜、鎮痛、抗焦慮、抑制交感神經活動的效應，其他作用還包括抑制唾液腺分泌、抗寒戰以及利尿等作用。

1.2.1 對神經系統的作用 右美托咪定使其維持自然非動眼睡眠(NREM)狀態，產生鎮靜、催眠作用。這種鎮靜狀態是可以被刺激或語言喚醒的，且在鎮靜、催眠構成中不會產生呼吸抑制，使患者在機械通氣狀態下更加舒適。其鎮靜作用機制與γ-氨基丁酸受體無關，是目前ICU中唯一可喚醒的鎮靜藥，且能有效減少其他鎮靜、鎮痛藥物的使用量。

1.2.2 對心血管系統 右美托咪定對心血管系統具有雙相調解功能。注射右美托咪定后因直接激動血管平滑肌突觸后α2BAR引起血管收縮，血壓短暫升高以及反射性心動減緩。

1.2.3 對呼吸系統 右美托咪定使患者鎮靜的同時對呼吸的影響較輕，只有輕微降低靜息每分通氣量以及增加呼氣末二氧化碳，使二氧化碳-呼吸反應曲線的斜率輕微升高。

1.2.4 對內分泌系統 右美托咪定對促腎上腺皮質激素、催乳素及血糖無明顯影響，短期內應用對腎上腺素類固醇生成也無明顯影響。

2 臨床應用

2.1 輔助檢查中的應用 由于右美托咪定鎮靜時患者只有輕度、功能性的認知減退，能保持穩定的呼吸，因此可用于內窺鏡檢查操作時的短時鎮靜。在一項前瞻性隨機研究發現右美托咪定能安全有效地用于胃鏡檢查，且干嘔等副作用發生率低［1］。有文獻報道，在重癥慢性阻塞性肺疾病(COPD)或肺氣腫患者行支氣管鏡檢查時應用右美托咪定復合小劑量咪達唑侖和芬太尼進行鎮靜，所有患者在檢查過程中及蘇醒時的各項血流動力學指標均穩定，未發生呼吸暫?；蜓躏柡投冉档停矝]有因藥物不良反應中斷檢查，咪達唑侖和芬太尼的用量也顯著低于對照組。證明右美托咪定具有降低氣道反應性的特點，可用于合并有嚴重呼吸系統疾病的高危患者。在小兒核磁共振成像檢查時右美托咪定能更好地維持血流動力學穩定，且不會引起血氧飽和度明顯下降，說明右美托咪定用于兒科核磁共振檢查有效、安全［2］。

2.2 在麻醉中的應用 在全身麻醉誘導期，右氣管插管引起的血壓升高和心動過速有可能會導致患者心腦血管意外，右美托咪定的抗交感神經作用，能抑制交感神經末梢釋放NE。改善術中血液動力學的穩定性，減少氣管插管引起的強烈血流動力學改變，并減少阿片類藥物的使用量，降低手術應激反應。右美托咪定更能有效地提供氣管插管條件，插管后患者的其他評價指標明顯優于其他藥物;能有效減少在術后鎮痛藥的使用量;還有抗快速心律失常的作用，能預防氟烷麻醉時腎上腺素引起的心律失常。右美托咪定減少圍術期麻醉藥的用量，能明顯改善麻醉后恢復過程，不延長或減少蘇醒時間，減少術后惡心和寒戰的發生。局部麻醉中右美托咪定作為輔助藥物具有明顯的優勢，提供充分的鎮靜效果，同時幾乎不會引起呼吸抑制，且具有抗交感作用，能減少有傷害性刺激引起的心血管不良反應，從而增加圍手術期血流動力學的穩定性。

2.3 重癥監護病房(ICU)中的應用 鎮靜和鎮痛是ICU患者接受綜合治療的基礎。右美托咪定在臨床上最優先使用于ICU機械通氣患者的鎮靜。目前ICU常用的鎮靜藥物存在不足和不良反應，右美托咪定能滿足ICU中鎮靜的同時可被喚醒，兼有鎮痛、抗焦慮作用，在體內無蓄積，對呼吸無抑制且血流動力學穩定，在重癥患者中具有獨特優越性?；颊咦⑸溆颐劳羞涠ê竽苎杆偃胨?，即使在注射時也很容易被喚醒。右美托咪定引起的睡眠狀態與自然睡眠相似，維持自然非動眼睡眠狀態，可減少因正常生理睡眠剝奪的免疫失衡［3］。

2.4 不良反應 右美托咪定常見的不良反應有心血管的效應，包括心動過緩甚至停搏、心動過速、低血壓、高血壓等，其他方面尚可出現發熱、惡心、口干等，亦有報道發生過敏，表現為軀體大面積風團癥狀。

3 結論

右美托咪定除了具備有效的鎮靜、鎮痛作用，減少麻醉劑量外，圍術期應用也能降低應激反應、穩定血流動力學、減少寒戰，從而降低圍術期心肌缺血的發生，并可能發揮抗心律失常作用?？杀３謫拘涯芰Φ逆傡o，有利于術中及術后進行神經學檢查及治療。

右美托咪定對神經系統、心血管系統、呼吸系統及內分泌系統均起藥理學作用。其作用機制主要通過選擇性激動中樞神經系統的腦干藍斑。此部位是α2AR最密集區域，負責調解覺醒與睡眠，又是下行延髓-脊髓去甲腎上腺素能通路的起源，在調控傷害性神經遞質中其重要作用。是目前ICU中唯一可喚醒的鎮靜藥，且能有效減少其他鎮靜、鎮痛藥物的使用量。右美托咪定因直接激活顱內血管的α2AR或間接作用于中樞性縮血管而收縮血管減少腦血流量，同時降低大腦代謝率。還具有對海馬神經元的保護作用，可防止局部缺血性損傷。右美托咪定可以通過作用于脊髓后角突觸前和中間神經元突觸后膜α2受體，使細胞超極化，抑制疼痛信號向腦的傳導或抑制下行延髓-脊髓去甲腎上腺素能通路突觸前膜P物質和其他傷害性肽類的釋放，產生鎮痛作用。右美托咪定可作用于心血管調節中樞，降低交感神經的緊張度，增強迷走神經沖動，從而導致血管舒張，持續輸注會引起低血壓。右美托咪定對心肌沒有直接作用，但能使心輸出量減少，其機制與心率減慢以及后負荷增加有關。右美托咪定可以計量依賴性地降低心率和血壓，又能有效地降低氣管插管和拔管時血流動力學反應和血漿兒茶酚胺反應。有研究表明在血漿濃度在臨床用量的5～10倍即8ng/ml時，也能保持呼吸，這是其他鎮靜藥無法比擬的［4］。

右美托咪定具有鎮靜、抗焦慮、抗嘔吐作用，能減輕氣管插管和擬交感胺類藥物所引起的血流動力學紊亂，減少麻醉藥的用量，可縮短局麻藥的起效時間，延長作用時間、提高麻醉質量，臨床上應用于局部麻醉、術前全身麻醉誘導期等麻醉用藥，也使用于內窺鏡、小兒MRI檢查等輔助檢查，是目前理想的ICU鎮靜藥。

右美托咪定在各領域的用途，使臨床醫師擁有了一種新的選擇。目前針對右美托咪定的臨床投入時間短，在臨床使用劑量、時間等問題上尚有不同觀點，需要更多、更細致的研究以使其應用的更安全有效。

［1］ Scheinin B，Lindgren L，Randell T，et al.Dexmedetomidine attenuates sympathoadrenal redponses to tracheal intubation and reduce the need for thiopentone and preoperative fentanyl.British journal of anaesthesia，1992，68(2):126-131．

［2］ 易利丹，彭六保，譚重慶，等.新型鎮靜鎮痛藥-右美托咪定.中國新醫藥與臨床雜志，2011，30(1):5-10．

［3］ 張清，陳永強.右美托咪定的臨床應用進展.醫學綜述，2011，17(3):434-437．

［4］ 梁飛，肖曉山.鹽酸右美托咪定的臨床藥理及應用.現代醫學，2011，10(5):90-93．