心血管系統中介導鈣離子傳遞信息的蛋白

劉小梅

（焦作衛生醫藥學校，河南 焦作 454000）

近年來細胞內鈣離子在信號轉導中的作用日益受到重視，細胞內鈣離子濃度的改變是細胞許多生理功能的重要物質基礎，也是多種受體激動后信號傳遞過程的中心環節。鈣離子作為一個重要的第二信使在細胞的許多生命過程中發揮著重要的調節作用，如腺體分泌、突觸傳遞、受精、核孔復合物的調節及轉錄調節等。在心血管系統，細胞外鈣離子進入心肌細胞內不僅觸發工作細胞的興奮-收縮耦聯，進入心肌細胞中的鈣離子，還可以調節竇房結起搏、房室結傳導及心肌細胞的生長和分化。而在鈣離子作用的過程中，至少有3組蛋白參與鈣離子的信息傳導：細胞膜上的鈣離子通道和肌質網上的鈣離子釋放通道調節鈣離子進入心肌細胞胞質；細胞質中的鈣離子結合蛋白與鈣離子結合，改變細胞的功能，如觸發肌肉細胞的收縮；ATP依賴性鈣離子泵和Na+/Ca2+交換排出細胞質中的鈣離子[1-4]。

1 調節鈣離子進入胞質的蛋白

細胞通常處于高鈣環境中，而胞質內的鈣離子濃度卻非常低，因此在鈣通道開放的條件下，鈣離子就會內流進入胞質內。有兩組蛋白控制鈣離子進入細胞質，一組位于細胞膜上，另一組位于肌質網膜上。

1.1 細胞膜上的鈣離子通道

心肌細胞膜上鈣通道開放是胞外鈣離子內流的主要途徑。膜上鈣通道種類繁多，一般可分為電壓依賴性鈣通道、受體依賴性鈣通道及池操縱的鈣通道。在心血管系統作用機制較清楚的是電壓依賴性鈣通道。

電壓依賴性鈣通道的開放與關閉隨膜電位變化而變化，根據電生理特性和藥理學特性，可分為許多亞型，如L、N、P、Q、T和R型。N、P、Q和R型主要位于神經細胞膜上，位于心肌和血管平滑肌細胞膜上主要是L型和T型。

L型鈣離子通道由5個亞單位所組成，即α1、α2、β、γ、δ，α1亞單位是主要功能單位，它可單獨發揮鈣離子通道作用，既是鈣離子通道的電壓傳感器，又是多數鈣通道阻滯劑的結合部位，如二氫吡啶類結合于它的膜外側，維拉帕米結合于它的膜內側。位于竇房結起搏細胞膜上L型通道參與竇房結的起搏活動；位于房室結細胞膜上的L型通道調節其興奮傳導過程；通過L型通道的慢內向鈣內流是構成心室肌細胞動作電位平臺期的基礎；通過L型通道內流的鈣離子在工作細胞的興奮-收縮耦聯過程中也起著重要作用；L型鈣通道與某些心律失常的細胞機制有關，心肌上的L型鈣通道也是多種神經遞激素及藥物的作用部位。

T型鈣離子通道在細胞膜除極時開放，心肌細胞膜上T型鈣離子通道密度低，在興奮-收縮耦聯中不起主要作用，但在引起血管平滑肌收縮及竇房結起搏活動中發揮作用，并能促進肌細胞生長增生。

1.2 肌質網上的鈣離子通道

肌質網內鈣的釋放主要通過位于肌質網上的鈣離子通道，肌質網上的鈣通均為受體依賴性鈣通道。根據鈣通道開放的調節機制主要分為二類，分別是ryanodine受體和Insp3受體調節。在心血管系統，心肌肌質網上的鈣通道開放主要受ryanodine受體調節，血管平滑肌肌質網上的鈣通道開放主要受Insp3受體調節。

ryanodine受體在哺乳動物中主要有三個亞型，分別命名為RyR1、RyR2、RyR3，位于心肌肌質網上的ryanodine受體主要是RyR2。RyR2與生理性配體環腺苷二磷酸結合后，在經細胞膜上L型鈣離子通道進入細胞內鈣離子的激動下，使肌質網中貯存的鈣離子釋放入細胞質。進入胞質內的鈣離子與心肌的收縮-耦聯、竇房結的起搏、心律失常及心肌結構調控中起著重要作用。

位于血管平滑肌上的α1受體、AT—II受體被激活后，使Gq蛋白活化，激活磷酯酶C（PLC），PLC使4，5-二磷酸肌醇磷脂水解為二酰基甘油（DAG）和1，4，5-三磷酸肌醇（Insp3）。Insp3通過激動肌質網上Insp3受體，使肌質網上受體依賴性鈣通道開放，而使肌質網內的貯存鈣離子釋放入細胞質，進入胞質的鈣離子調節血管平滑肌的活動。

2 胞質中與鈣離子結合的蛋白

在細胞質中，鈣離子與肌鈣蛋白C（troponin C）、肌球蛋白輕鏈（myosin light chain）、鈣調蛋白（鈣離子lmodulin）和其它蛋白結合。

在心肌，鈣離子與肌鈣蛋白C結合，引起細絲上調節蛋白的重調整，使肌動蛋白（actin）上的活性點暴露，該構型變化導致粗細絲滑行，肌節縮短，肌肉收縮。

在血管平滑肌，鈣離子與鈣調蛋白結合，此復合物激活肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK），后者催化肌球蛋白輕鏈第19位絲氨酸磷酸化，繼而觸發肌纖、肌球蛋白的相互使用而引起收縮。

3 調節鈣離子從胞質中排出的蛋白

從細胞質中排出鈣離子的蛋白有細胞膜上的ATP依賴性鈣泵和Na+/Ca2+交換蛋白。

ATP依賴性鈣泵位于細胞膜和肌質網膜上，位于肌質網膜上稱為SERCA，位于細胞膜上稱為PMCA，心肌肌質網上的SERCA通過磷酸化phospholamban蛋白進行調節，該反應由CAMP依賴性蛋白激酶（PKA）催化，phospholamban磷酸化增加鈣離子從胞質中攝入肌質網，肌質網中鈣離子貯存增加，在釋放時增加，發揮了正性肌力作用，同時phospholamban磷酸化也加速了心肌松弛。細胞膜上鈣泵（PMCA）受Ca—鈣調蛋白依賴性蛋白激酶調節，當細胞質中鈣離子濃度升高時，形成了Ca-鈣調蛋白復合物，后者結合于PMCA的抑制部位，刺激鈣離子從胞質中排出，當鈣離子超負荷時，該機制促進從細胞質中排出。

Na+/Ca2+交換蛋白只見于細胞膜，結構上不同于ATP依賴性鈣泵，使鈣離子從胞質中到胞外，Na+從細胞外到胞質。氯化鎳（Nicl）可抑制Na+/Ca2+交換，只要細胞內的Na+濃度在生理水平（10MM），Na+/Ca2+交換是不重要的。

細胞外和細胞內鈣離子的移動在心肌和血管平滑肌的收縮中起了重要作用，理解鈣離子進入胞質中的蛋白和鈣離子出胞質蛋白之差異性，具有重要的臨床意義，這對理解藥物的作用機制、合理用藥、研制對心血管疾病選擇性更強、副作用更小的新藥具有極重要的指導意義。

[1]魯薇,蘇瑞斌,李錦.Ca2+及其信號轉導途徑與長時程增強的關系[J].生理科學進展,2008,39(2):165-167.

[2]王樹榮,王欣,王吻.細胞內Ca2+濃度的調節[J].中華現代中西醫雜志,2004,2(8):692-693.

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