腎臟疾病的循證醫學與個體化治療
——從指南到實踐

尹道馨，劉文虎

腎臟疾病的循證醫學與個體化治療
——從指南到實踐

尹道馨，劉文虎

循證醫學(EBM)作為新的現代醫學模式具有很多優勢，其正確運用需要正確的循證思維作基礎。近年來，各類腎臟疾病的臨床研究和治療指南不斷涌現。對于腎病醫師來說，正確理解循證醫學、運用循證思維進行科學的循證非常重要。在對腎病患者進行診治時，臨床腎病醫師需將循證指南個體化應用，與患者共同決策，制定出適合患者的正確診療方案，同時促進循證醫學不斷發展。

腎疾病;循證醫學;個體化治療;指南

循證醫學(evidence－based medicine，EBM)是近年來國際醫學界倡導的一種新的現代醫學模式，是臨床流行病學和現代信息學與臨床醫學結合的典范。它改變了傳統的以經驗為基礎的臨床醫學模式，提倡慎重、準確而明智地應用目前所能獲得的最佳證據，對具體患者做出臨床診斷和治療決策，為每個患者提供最合理的醫療服務。循證醫學的研究結果直接為臨床治療、臨床科研和衛生決策提供參考信息，其在歐美等發達國家日益受到重視并普遍運用。

近年來，隨著我國糖尿病、高血壓的患病率的升高，腎臟疾病的發病率也逐年升高，疾病譜也逐漸由過去的腎小球腎炎轉變為以高血壓腎損害和糖尿病腎病為主，關于各類腎臟疾病的臨床研究不斷發表，腎臟疾病的循證指南也不斷涌現，怎樣正確理解循證醫學，合理應用循證指南對腎臟疾病患者進行診治成為每一個腎病醫師不容回避的問題。

1 循證醫學的定義和優勢

1.1 循證醫學的定義循證醫學的創始人、著名的流行病學家Sackett教授［1］將循證醫學定義為“慎重、準確和明智地應用所能獲得的最好研究依據，同時結合臨床醫生的個人專業技能和臨床經驗，并考慮患者的價值和愿望，將三者結合制定出患者的治療措施”。中國Cochrane中心王家良教授［2］主編的《循證醫學》一書中定義為:“循證醫學就其本意而言，指的是臨床醫生對患者診治，都應該有充分的科學依據，任何決策需建立在科學證據的基礎之上。而這種科學證據也應是當前最佳的證據。”循證醫學定義包含3個要素，即:最佳證據、臨床醫生和患者。最佳證據來源于臨床實踐，經過科學的方法評價，是醫療決策時的重要參考;臨床醫生是醫療服務的主體和最佳證據的使用者;患者既是醫療服務的核心，又是醫療決策的參與者。3個要素之間相互聯系，不可分割。

1.2 循證醫學的優勢與傳統醫學相比，循證醫學的評價指標更加人性化。傳統醫學更關注患者臨床指標的改善，比如:血壓、血脂、血糖控制情況及其他生化指標的變化等，換句話說傳統醫學對患者的關懷停留在“現實關懷”階段。而循證醫學更加關注患者生活質量、預后及衛生經濟學指標，體現了醫學的終極關懷。

2 腎臟疾病循證醫學的發展

腎臟疾病方面應用循證醫學進行臨床實踐開始的較晚，與心血管、消化、神經、感染等專業比較，用英文發表有關腎臟疾病的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)的論文數量最少、增長速度最慢［3］。美國腎臟基金會(NKF)在1995年啟動了透析患者生存質量指導(DOQI)的撰寫工作。1997年首先推出了關于血液透析充分性、腹膜透析充分性、血管通路及貧血的指南。在制定DOQI指南的過程中發現，改善患者進入透析時的健康狀況對于改善預后有著重大的意義，而且對更早期的慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者進行干預管理也存在改善預后的巨大契機。為了反映這一治療契機，所制定的指南應該包括CKD的各個階段，于是將DOQI中的“D”由“透析(dialysis)”改為“疾病(diseases)”。1999年，新的名為“腎臟疾病患者生存質量指導(K/DOQI)”的指南問世［4］。K/DOQI指南不僅在人群上覆蓋了CKD各個分期的患者，而且在內容上也不斷完善，目前已經涵蓋了高血壓、腎性貧血、鈣磷代謝與骨病、血脂代謝異常、糖尿病與CKD、營養、腎臟替代、透析患者心血管疾病、血管通路等CKD治療的重要方面。隨著新的臨床證據的增加，K/DOQI指南定期進行更新。

其他國家的腎臟病學家也制定了一些指南，其中比較重要的有歐洲最佳實踐指南，澳大利亞與新西蘭腎臟病協會、英國腎臟病協會、加拿大腎臟病協會制定的指南等。我國在2003年，由北京大學腎臟病研究所組織翻譯出版了K/DOQI指南中文版，結合我國實際情況應用于臨床。

全球范圍內CKD呈現出的上升趨勢促使各國的腎臟病學家思考將指南全球一體化，2002－07－14歐洲腎臟學會－歐洲透析和移植學會(ERA/EDTA)年會期間，成立協調委員會以推動這一議題的發展。2003年改善全球腎臟病預后組織(kidney disease:improving global outcome，KDIGO)成立，其使命宣言是:“通過促進協調、合作和整合創意以發展和實施臨床實踐指南，最終改善全球腎臟疾病患者的醫療狀況和預后”［4］。通過制定一致的評價證據力度和指南分級系統;采納共同的CKD評價和分類方法，評價現有指南在不同國家的應用并進行比較;通過國際間的大合作，制定出有利于改善患者生存的指南，并在全球加以推廣，達到制定應對腎臟疾病全球流行的公共衛生對策，并給予改善全球腎臟疾病患者醫療保健狀況的策略性指導的目的。截至2012年，KDIGO已經發表了包括腎性貧血、CKD礦物質和骨異常、CKD丙型肝炎、腎小球腎炎、急性腎損傷的臨床指南，CKD的分期和管理、高血壓、高血脂的臨床指南也在制定中。我國目前也有很多腎臟界的同道致力于針對國人的循證醫學工作，這些工作將會推動循證醫學在腎科的應用和發展。

3 正確的循證思維是進行科學循證的基礎

循證醫學強調證據，但是僵化地使用證據，忽視患者個人選擇與偏好，與以患者為中心的醫療理念及患者參與決策的新型醫療模式背道而馳，是對患者權利的踐踏與漠視;如果循證醫學把醫學淪為一套工藝流程而排除醫生的經驗和判斷，是一種技術至上的表現［5］。循證醫學并不為各類衛生決策提供直接答案或指令，而僅為衛生決策提供參考性證據［6］。

在臨床實踐中需要循證，但不能堅持“唯證據論”。因為不是所有的臨床問題都進行了RCT研究，如:對一些致死性危急重癥進行RCT研究違背倫理。此外，不是所有臨床問題都進行了系統性的科學評價，各學科發展迅猛，很多問題未及時進行評價。所以，即使沒有最佳證據，依然要依靠醫生的知識、經驗，結合患者的價值取向和意愿做出適當的臨床決策。

另外，還要特別強調:不能僵化地使用證據。循證醫學的出發點是實證和理性的科學精神，但證據不等同于決策。再準確權威的證據也不能代替臨床醫師的判斷，循證醫學依然需要臨床醫生依靠自己的臨床技能和經驗，對具體的患者進行詢問病史、體格檢查和實驗室檢查;依然需要臨床醫生收集、整理、歸納最新和最佳的臨床證據;也依然需要臨床醫生研究這些外來證據與具體患者的距離，即研究這些證據是否適用、何時適用于具體患者。

4 循證醫學與個體化診療的關系

4.1 個體化診療的意義和內容醫學的最高診療價值體現在個體化的治療中。我國遺傳藥理學的開拓者、中國工程院周宏灝院士在接受《科學時報》的采訪時談到:“從千人一藥、千人一量的對癥下藥，到量體裁衣的對人下藥，這是未來醫學的發展趨勢。”著名的循證醫學專家Gray教授［7］指出:21世紀臨床醫生的職責應是如何使知識或最佳證據個體化，使之適應臨床環境和個體患者的需要。個體化診療包括:個體化的治療指征、個體化的治療方案、個體化的療程和個體化的停止治療指征。內容廣泛、涉及臨床診療的各個階段。需要強調的是個體化治療并不是“隨意治療”。合理的個體化治療方案需要臨床醫生確切掌握患者病情，充分考察患者的社會、家庭、心理等因素的個體性，在此基礎上制定最佳診療方案。

4.2 循證醫學在臨床實踐中必須個體化

4.2.1 循證醫學的證據不適用于所有人群首先，循證醫學的證據大都來自于RCT研究，范圍較窄，而且RCT研究都設定了嚴格的納入標準和排除標準，對年齡、地域、種族、病情輕重、合并癥等有嚴格規定，其結果不能直接外推到患同類疾病的所有人群。其次，基于人群研究的證據難以直接應用到個體患者。循證醫學的證據來源是以人群為研究對象的實驗室研究或流行病學研究，而醫療實踐中面對的是個體，每個個體有特異性，不一定滿足人群研究的一般性特征。

例如:K/DOQI指南建議用簡化MDRD方程計算估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)，公式如下:eGFR〔ml·min－1·(1.73m2)－1〕=186×(血肌酐)－1.154×(年齡)－0.203×(0.742女性)×(1.210非裔美國人)。上述公式是由美國MDRD研究組基于1 070例西方人CKD患者資料開發的評估方程，沒有亞裔人的資料［8］。經過驗證發現MDRD公式不適用于亞裔人群(中國、日本等)，簡化MDRD公式在CKD1期時低估腎小球濾過率(GFR)，而在CKD 3～5期時高估GFR值。Ma等［9］基于我國CKD人群資料開發的適合中國人的MDRD方程，其精確度和準確度都有明顯提高，公式如下:eGFR〔ml·min－1·(1.73m2)－1〕=175×(血肌酐)－1.234×(年齡)－0.179×(0.79女性)

4.2.2 循證醫學的合理應用必須考慮患者的意愿和價值取向，由醫生和患者共同決策回歸到循證醫學的定義，患者是臨床決策的參與者，是循證醫學三要素之一。患者的文化背景、宗教信仰、心理狀態、社會經濟狀況各不相同，不同患者對同一事物的認識和選擇可能截然相反，臨床決策必須尊重患者個人的價值觀和意愿，這代表了生物—心理—社會醫學的新模式，體現了人文關愛。循證臨床決策需要權衡利弊，最好的決策會因不同患者的價值取向和意愿不同而異。考慮患者價值取向和意愿是指在進行決策時權衡社會和患者個體得失的潛在過程［10］。

例如:特發性膜性腎病最新的KDIGO指南建議:對于經過3～6個月最佳支持治療(包括使用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑和控制血壓治療)后尿蛋白量仍然持續＞4 g的患者或者尿蛋白量持續超過基線50%且無下降趨勢、GFR≥30 ml/min的患者，給予6個月糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療。如果臨床上一位患者被診斷為特發性膜性腎病且符合糖皮質激素聯合免疫抑制治療的指征，但是，患者一般情況很差，或者年齡＞80歲，在評估風險和獲益后，臨床醫生還應該做出激素加免疫抑制治療的決策嗎?再看一種情況，如果兩位患者(簡稱為A患者和B患者)均被確診為特發性膜性腎病且符合糖皮質激素聯合免疫抑制治療的指征，兩位患者都被告知上述治療可能的風險和獲益。A患者厭惡服用糖皮質激素及免疫抑制劑，認為上述藥物不良反應多，降低生活質量;而B患者則更看重長期腎臟預后的改善，愿意承擔服用激素或免疫抑制劑可能帶來的不良反應，臨床醫生面對這兩位患者應做出怎樣的臨床決策呢?

在臨床上沒有絕對正確或絕對錯誤的決策。什么樣的臨床決策更好有時取決于患者認為什么對他們更重要。醫生只能從專業角度去判斷病情，提供決策過程中所需要的醫學知識和經驗，但是不能代替患者做決定。這就要求醫生和患者密切配合，應用共同決策模式(shared decision－making model)。共同決策是一個基于醫生和患者共同參與，考慮了結局的各種可能情況和患者的意愿，以期得到基于雙方相互理解并且是最適合患者個體的醫學選擇的過程［11］。循證醫學應用于個體患者的過程就是共同決策的過程。

4.3 循證醫學個體化過程中需要借助科學的方法臨床研究數量眾多、質量不一、結論相互矛盾，令人眼花繚亂，經常讓醫生和患者感到困惑。系統評價是一種按照嚴格的納入標準，廣泛收集關于某一醫療衛生問題的所有研究，對納入研究進行全面的質量評價，并進行定性分析，研究間具有足夠同質性時進行定量數據合并，以對該問題進行系統總結的研究方法。Meta分析是一種對多個獨立研究數據定量合成的統計學方法之一，如果一個系統評價中使用Meta分析的方法，此系統評價可稱為“Meta分析”，也稱“定量系統評價”。系統評價的合并效應量常為相對危險度(relative risk，RR)、比值比(odds ratio，OR)、危險差(risk difference，RD)、加權均數差(weighted mean difference，WMD)、需要治療的病例數(number needed to treat，NNT)和產生較差結局的病例數(number needed to harm，NNH)等。比較而言，NNT和NNH就更具臨床意義。NNT是指對受試者采用某種防治措施，較對照組多得到1例有利結果需要防治的病例數，NNT越小，防治效果就越好;NNH指對受試者采用某種防治措施，比對照組多發生1例不良反應需要處理的病例數，NNH越小，安全性越差［12］。

以腎科最常見的繼發性腎病——狼瘡性腎炎(LN)為例，LN的誘導期治療的標準療法是使用環磷酰胺(CTX)，但是CTX毒副作用較大，比如嚴重感染、卵巢早衰等，限制了CTX在臨床的應用。麥考酚酸酯(MMF)作為一種免疫抑制劑一直被廣泛地應用于器官移植后的抗排異治療，近年來也被應用于原發和繼發性腎病的治療中。一些比較CTX和MMF有效性和安全性的RCT研究陸續發表，但是結果并不一致。Liu等［13］針對這一問題進行了Meta分析，發現完全緩解的和完全/部分緩解的NNT分別為15和11，也就是說使用MMF每治療100例LN患者將比使用CTX治療分別增加7個和9個患者達到完全緩解和完全/部分緩解。而且，在減少發生終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)或死亡方面MMF也優于CTX，NNH為－22，提示相比于CTX，使用MMF每治療100名LN患者將減少5名患者進入ESRD或死亡。在安全性方面，MMF治療的患者白細胞減少、閉經、脫發等不良反應的發生風險低于CTX，雖然腹瀉的發生風險高于CTX，在現有證據下，可以得出在LN的誘導期治療中應用MMF的有效性和安全性優于CTX的結論。可見，系統評價是高質量證據的來源，能為臨床醫生、患者及其他決策者提供重要信息。

4.4 個體化治療促進循證醫學不斷發展循證醫學是不斷發展的，每天都有大量醫學論著發表，新證據源源不斷地產生，或填補證據空白，或迅速更正、替代原有的舊證據。例如:K/DOQI指南對于腎性貧血的血紅蛋白(Hb)靶目標值的建議就幾經變更，2000年認為Hb應達110～120 g/L，2006年認為Hb應＞110 g/L，上限值表述為“專家組意見認為沒有足夠證據顯示應＞130 g/L”。2006年修訂后，5個研究Hb靶目標值的大型RCT完成，在此基礎上進行了薈萃分析，發現Hb＞130 g/L時發生威脅生命的不良事件風險增加。至2007年此目標值敘述才十分明確，認為“Hb應達110～120 g/L，而不應該超過130 g/L”。

在運用循證醫學結論治療疾病的過程中，隨著診療病例的增多，會不斷發現因個體差異而不適合的病例，或療效差、不良反應明顯的病例，這些病例所獲得的臨床資料很可能成為最新的前瞻性研究基礎。通過對大量個體化治療病例的分類、觀察，用科學的方法檢驗其有效性，獲得的新指導原則就是個體化治療對循證醫學的反饋，由此不斷推動循證醫學的發展與完善。

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13 Liu LL，Jiang Y，Wang LN，et al.Efficacy and safety of mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction therapy of lupus nephritis:a meta－analysis of randomized controlled trials［J］．Drugs，2012，72(11):1521－1533.

Evidence－Based Medicine and Personalized Therapy for Kidney Diseases——from Guidelines to Practice

YIN Daoxin，LIU Wen－hu.Department of Nephrology，Beijing Friendship Hospital，Faculty of Nephrology，Capital Medical University，Beijing 100050，China

As a new modern medical model，evidence－based medicine(EBM)is of many advantages，and clinical application of EBM calls for evidence－base thinking.Over the past few years，many clinical studies and guidelines of various types of kidney diseases have been published and it is important for nephrologists to understand EMB correctly and put it into practice.When facing specific patients，nephrologists should individualize evidence－based guidelines and make joint decision for the treatment of the patients，thus promoting the development of EBM.

Kidney diseases;Evidence－based medicine;Personalized therapy;Guidelines

R 692

A

1007－9572(2012)11－3816－04

10.3969/j.issn.1007－9572.2012.11.083

北京市科學技術委員會科技計劃重大項目課題(D09050704310903)

100050北京市，首都醫科大學附屬北京友誼醫院腎內科首都醫科大學腎病學系

劉文虎，100050北京市，首都醫科大學附屬北京友誼醫院腎內科首都醫科大學腎病學系;E－mail:liuwh2002@yahoo.cn

2012－05－20;

2012－10－22)

(本文編輯:王俊懿)