復方藥物劑量配比多目標優化的方法學研究*

蓋玉權 ，何 昱 ，張宇燕 ，吳憲彬 ，萬海同

（1.浙江中醫藥大學，浙江 杭州 310053；2.浙江萬里學院，浙江 寧波 315101）

實際優化問題大多數是多目標優化問題MOP（Multi-Objective optimization Problems），多目標優化問題最主要的特點是目標間的矛盾性和不可共度性，即一個目標的改善可能會使得另一個目標值變劣，目標間一般沒有統一的度量標準，因而不能直接比較[1]。多目標問題的最優解是一組最優解的集合，稱為非劣解集，即Pareto解集。

藥物研究中的許多問題都是多目標優化問題。例如，在藥物的藥效評價研究中，如何確定最佳方案，以使各治療效應目標都處于較好水平并且副作用相對最小等。這樣的多目標評價問題在中藥制劑、生產工藝、藥理和藥效中比比皆是。在中藥復方藥物的研究中，中藥復方的量效關系具有非線性特征，不同劑量的組方藥效可能存在著差異，且中藥藥效具有多途徑、多靶點特征[2]，選取不同的藥效指標及指標權重，復方組分配比及組分間相互作用機制也不同，因而有必要尋找能夠提升復方療效、使多個藥效指標達到綜合最優的藥味劑量。本研究以苓桂術甘湯為例，采用遺傳算法優化支持向量機建立量效關系多目標優化模型，基于非支配排序遺傳算法進行模型求解，得出一組分配均勻的Paeto解，熵權法結合專家經驗確定指標組合權重，依據逼近于理想解的多屬性決策技術（TOPSIS）對 Pareto方案排序并擇優。

1 算法簡介

1.1 支持向量機

中藥復方量效關系是一個非線性、確定的多變量輸入輸出關聯系統，涉及到的動力學過程極為復雜，很難用確定的數學模型來描述。配比的多目標優化需要有可靠的、能夠反映各參數變化規律及相互作用關系的數學模型。支持向量機SVM（Support Vector Machine）理論是一種專門研究有限樣本預測的學習方法，具有嚴格的理論和數學基礎，是一種新型的結構化學習方法。它能很好地解決有限數量樣本的高維模型構造問題，小樣本學習使它具有很強的泛化能力，且SVM算法是一個凸優化問題，因此局部最優解一定是全局最優解。其原理為：對 于 給 定 的 樣 本 集{（xi，yi）|i=1，2， … ，k}， 其 中 xi為 輸入向量，yi為期望輸出，尋求一個樣本的最優函數關系y=f（x），采用適當的核函數 K（xi，x）確定回歸模型[3]。

1.2 非支配排序遺傳算法

非支配排序遺傳算法NSGA-II（Nondominated Sorting Genetic Algorithm）是帶精英策略的非支配排序遺傳算法，它是Deb等人在NSGA的基礎上加入快速非支配排序算法、引入精英策略、采用擁擠度和擁擠度比較算子發展起來的，是一種基于Pareto最優概念的遺傳算法，是眾多的多目標優化算法中體現Goldberg思想最直接的方法[4]。傳統多目標優化方法將多目標問題轉化為單目標問題，如綜合評分法、綜合平衡法、線性加權法等，此類方法只能找出一個Pareto最優解，且需要較多的專家經驗，而NSGA-II算法可以求出一組分布均勻的Pareto最優解集，用來逼近多目標優化問題的所有Pareto最優解，為決策者提供了較多的備選方案。

1.3 熵權Topsis法

熵是熱力學中重要概念，是物質系統無序狀態的量度，系統越亂，熵就越大，系統越有序，熵就越小。將熵的概念引入信息論，則表示一個信息源發出的信號狀態的不確定程度[5]。中藥復方劑量配比研究中，以往決策模型大部分只考慮決策者（專家）的主觀判斷權重，沒有體現決策目標擁有的決策信息。本研究采用熵值來度量所獲得決策信息，將主觀權重與復方量效關系的客觀情況相結合，依據TOPSIS法求解最佳配比方案。步驟[6]如下：

（1）構建判斷矩陣：R′=（r′ij）m×n；

（2）模糊數學規范化判斷矩陣：R=（rij）m×n；

（6）構造結合組合權判斷矩陣；

（7）求理想解和負理想解：xj+和 xj-；

（10）將 Sj從大到小排列，Sj大者為優。

2 仿真實例

2.1 數據來源[7]

仿真數據如表1所示，其中利尿和抗缺氧為越大越好型指標，抗室顫效果是以室顫率為測量指標，故為越小越好型指標。

表1 苓桂術甘湯藥理實驗及其結果

2.2 支持向量機建模

選取苓桂術甘湯正交設計各配伍組為輸入，分別以利尿、抗缺氧和抗室顫為輸出，建立量效關系SVM模型。為了提高SVM方法的預測精度，需要選擇合適的核函數以及合適的相關參數值。由于在沒有先驗知識指導的情況下，用徑向基函數往往能夠得到較好的擬合結果[8]，故本文采用徑向基核函數并基于遺傳算法[9]優選-c和-g參數，以擬合相關系數和預測相對誤差為指標建立量效關系支持向量機模型，前14組實驗用來訓練模型，第15、16組數據檢測算法性能。

表2 支持向量機參數尋優結果

由表2可知，所建SVM模型對數據具有良好的擬合效果和預測效果，可用于多目標優化Pareto方案的求解。分別控制其他藥味劑量為原方水平考察茯苓、桂枝、白術和甘草對利尿、抗缺氧和抗室顫三藥效指標的影響，結果如圖1所示。

由圖1可知，苓桂術甘湯各藥味劑量大小對藥效起著決定性的影響，在一定劑量范圍內，主藥桂枝和茯苓對三藥效指標作用強烈，隨著劑量的增加藥效增強幅度變緩，低于原方劑量時主藥量效關系接近線性，而白術和甘草對藥效指標的直接作用效果不明顯。

2.3 單目標遺傳算法搜索理想解

構造三藥效指標的目標函數，采用二進制編碼，初始種群100，最大遺傳代數為50代，變量二進制位數20， 代溝 0.9， 選擇隨機遍歷抽樣 （sus）， 單點交叉（xovsp）概率為 0.7，利用 gatbx工具箱編程，分別尋找三目標最佳值及對應藥味劑量，程序運行結果如表3所示。

表3 三目標最佳值及對應藥味劑量

由表3可知，三目標各自的最優解均高于正交試驗所得結果，且最佳劑量配比不盡相同，即不存在使三目標同時達到最佳配比的方案。

2.4 NSGA-II算法進行多目標優化

采用實數編碼，初始種群大小為200，小生境錦標賽選擇，模擬二進制交叉和變異，最大遺傳代數為50代。應用Matlab進行編程，由NSGA-II算法得到的三目標Pareto前沿如圖2所示。

由圖2可以看出，當種群進化到50代時，所得的Pareto最優解具有良好的多樣性。這些解在不同的目標上各占優勢，決策者可以根據不同的偏好，在這些解折中直接選擇，但直接選擇法具有較強的主觀隨意性。研究者還可對優化參數進行限定并修改算法中的一些條件進而使算法使用范圍得到拓展，例如可將搜索范圍設置在藥效增加較快的水平等。

2.5 熵權TOPSIS法進行Pareto方案排序

在多目標優化獲得一組Pareto解后，還需要對解集決策以挑選出基于方案的最優解。在Pareto最優解集基礎上構造決策矩陣，決策屬性定義為所考慮的3個目標函數，因此決策矩陣的大小為500×3。依據熵權法計算各指標熵值分別為0.989 7、0.992 5和0.941 3，熵權分別為 0.135 2、0.097 4和 0.767 3，說明抗室顫指標在Pareto方案中所含信息量最大，是影響最佳配比選擇的主要因素。主觀權重可由研究者根據臨床經驗及病人個體化差異確定，本研究將因子分析法[10]確定的三指標權重作為主觀權重，分別為 0.332 8、0.331 3、0.335 9。按照TOPSIS方法對Pareto解進行排序，表4給出了貼近度從大到小的前10個方案。

以貼近度最大的方案為最終的優化解，得到：茯苓=16.974 8 g，桂枝=11.890 9 g，白術=12.081 4 g，甘草=1.370 4 g。

3 討論

3.1 支持向量機參數的選擇

SVM和大多數機器學習算法一樣，其性能的優劣與參數和特征的選擇有關。不同的參數優化方法其擬合和預測效果有一定的差異。常用的參數優化方法有網格搜索法[11]、粒子群優化算法和遺傳算法[12-13]。本研究分別比較了三種參數優化方法，研究表明，網格搜索作為一種非啟發式搜索，運算量較大，粒子群算法開始尋優迅速，但容易陷入局部最小，而遺傳算法尋優速度逐漸變快，并且沒有陷入局部最小，可有效實現參數尋優。

表4 排序前十位的Pareto方案及其貼近度

3.2 采用組合權重的優點

熵權并不是在決策問題中某指標實際意義上的重要性系數，而是在給定被評價方案集后各種評價指標值確定的情況下，各指標在競爭意義上的相對激烈程度系數，只代表該指標在該問題中提供有用信息量的多寡程度。單純采用熵權計算權重，屬性權重只能反映數據本身的特點，不能代表屬性的重要程度[14]。本文利用客觀熵權結合主觀專家權重的方法進行組合賦權，可以有效地避免傳統方法中權重系數確定過程的主觀色彩，同時更注重了評價體系指標本身的重要程度，充分利用了被評判指標的信息量，綜合權重既可以反映客觀的決策信息，又可以體現決策者對決策指標的偏好，因而使決策結果具有更高的準確性和實用性。

3.3 復方標準劑量的確定

本研究中確定的苓桂術甘湯劑量不能作為標準劑量，由表3可知，當選取的藥效指標不同時，其最佳劑量也不同。即使選擇相同的藥效指標，研究者還應根據病人的個體化差異靈活確定不同的主觀權重，進而從Pareto方案中擇優。因此，復方最佳劑量的確定應結合不同的藥效指標及臨床經驗共同確定。

3.4 存在問題及解決辦法

由圖1可知，在一定范圍內，藥效指標隨著苓桂術甘湯各藥味劑量的增加改善不明顯，即投入的劑量并未轉化為理想的藥效輸出。后續工作將采用數據包絡分析DEA（Data Envelopment Analysis）[15-16]，即將復方量效關系視為一個投入產出系統，藥效指標的改善視為復方各藥味劑量投人轉化后的直接和間接產出，產出的多少不僅依賴于投入（藥味劑量）的多少，還依賴于投入產出的效率。擬采用基于投入的C2R模型以決策單元DMU（Decision Making Units）的效率評價指數 θ、投入產出冗余松弛變量 s+及s-進行量效關系評價，計算投入產出比（研究結果將另文發表）。

支持向量機作為一種專門研究小樣本情況下機器學習規律的理論，比傳統的統計學習理論和神經網絡具有更好的泛化推廣能力，能夠很好地解決中藥復方量效關系非線性建模問題。非支配排序遺傳化算法作為一種模擬自然進化過程的隨機優化方法，同時也是一種全局性概率優化方法，用于多目標優化不僅可以一次性獲得大量Pareto最優解，而且其優化結果具有良好的一致性。熵權TOPSIS法可在某種程度上反映決策指標含有的信息的多少，充分表現不同配比之間的指標差異，避免了決策過程的主觀性和盲目性。支持向量機建模、非支配排序遺傳算法多目標優化、熵權TOPSIS多屬性決策三者結合可較好解決復方劑量配比多目標優化問題。

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