帕金森病患者的注意功能缺陷

馮文雅,石雅琪綜述,李俊發,羅艷琳審校

(1.首都醫科大學07級七年臨床兒科專業,北京 100069;2.首都醫科大學神經生物研究所,北京 100069)

帕金森病患者的注意功能缺陷

馮文雅1,石雅琪2綜述,李俊發2,羅艷琳2審校

(1.首都醫科大學07級七年臨床兒科專業,北京 100069;2.首都醫科大學神經生物研究所,北京 100069)

帕金森病;注意力;認知障礙;注意抑制

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是一種常見的緩慢進展的中樞神經系統變性疾病,主要表現為靜止性震顫?肌僵直和運動遲緩,部分患者伴有抑郁?記憶功能障礙及癡呆[1]?其發病與腦部黒質-紋狀體多巴胺通路神經元病變?多巴胺能遞質的傳輸減少等因素相關[2]?PD不僅引起軀體功能障礙,還引起注意?記憶等認知功能障礙?目前針對PD患者的記憶功能已展開了大量研究,而對PD患者注意功能的關注還遠遠不夠?注意是認知功能的起點,是心理活動或意識對一定對象的指向與聚焦,其基本功能是對信息進行選擇[3]?研究證實丘腦多巴胺活性減退會造成注意轉換障礙,導致注意聚焦功能的下降[4]?同時,注意功能障礙會直接影響學習能力?運動能力和執行能力,對PD患者的注意功能進行深入研究將有助于臨床PD的治療和認知診斷?

1 PD患者的視覺選擇性注意

個體在同時呈現的兩種或兩種以上刺激中選擇一種進行注意的過程即為選擇性注意?選擇性注意可分為外顯注意與內隱注意?

1.1 視覺性外顯注意 外顯注意是指與眼睛注視或頭的朝向等可觀察到的外在行為相一致的注意搜索[5]?研究發現PD患者的注意聚焦能力下降[6]?Filoteo等[7]利用單特征與雙特征視覺搜索任務在選擇性注意功能研究中發現,PD患者與正常被試者相比在單特征搜索條件下反應時延長,雙特征搜索任務中沒有表現出明顯差異?這表明PD患者的注意問題主要表現為注意聚焦缺陷,而非特征整合能力缺陷?此外其他研究還顯示存在分心物時,PD患者的注意聚焦功能異常更明顯?Sonia等[8]發現,隨著屏幕上同時呈現的靶字母和分心字母之間距離增加,干擾程度下降,所有被試者對目標的反應加快?存在干擾(有分心物)和空間距離較近(分心物與靶的距離)的條件下,PD患者反應慢,正確率下降?這些研究表明PD患者對物體的多個物理屬性的整合能力無缺陷,但對物體單個物理屬性的注意聚焦能力異常,且與目標無關的干擾能夠放大PD患者的選擇性注意缺陷?

此外,PD患者在“Reach-eat”任務中會表現出注意聚焦于目標食物時間的延長,尤其在獲取食物前及獲取食物后兩個階段[9],說明PD患者在進行食物獲取動作時,視覺控制較正常人增強?但PD患者無法適時終止注意聚焦的行為而表現出注意脫離困難?通過實驗證實,這種注意脫離缺陷可以通過藥物治療和配合播放其熟悉的音樂等療法有所改善,但對動作緩慢沒有幫助[10]?

1.2 視覺性內隱注意 內隱注意是相對于外顯注意而言的,是指將注意選擇性地分配到特定目標時沒有明顯的外在行為?研究顯示內隱注意的功能缺陷程度與PD患者的病程相關?Marit等[11]發現在提示任務中,無效提示與中性提示相比,健康對照者和早期PD患者反應時均延長,晚期PD患者沒有表現出類似差異?在中央提示(內源性實驗)和外周提示(外源性實驗)中,晚期PD患者比另兩類被試者反應時明顯延長?同時,在大視野范圍內,中央提示與外周提示相比,晚期PD患者的反應時比另兩類被試者延長更明顯?這說明PD患者的內隱注意缺陷表現在內源性與外源性兩個方面,且注意功能缺陷與PD病程有關?Yamada等[12]根據疾病嚴重等級將患者分為P1(等級為Ⅰ～Ⅱ)與P2組(等級為Ⅱ～Ⅳ),結果發現,健康對照者和P1組在“有效提示”實驗中的反應時比在“交叉提示”無效提示實驗中的反應時短,差異明顯;而P2組未顯示類似差異,即晚期PD患者在不同方向的注意轉換功能異常?健康對照者在“有效提示”和“朝向中心”或者“遠離中心”無效提示之間反應時存在明顯差異,PD組未顯示差異,即早期與晚期PD患者對同一方向的注意轉換存在異常?這些結果表明PD患者存在外顯注意?內隱注意以及注意轉換功能缺陷,且注意缺陷與PD病程相關,表現為疾病初期以外顯注意缺陷為主,疾病后期出現外顯注意與內隱注意缺陷?

有研究證實有效提示時,內隱注意可以提高正常被試者對于目標位置的相對靈敏度,損害了無效提示位置或無提示位置的相對靈敏度[11]?PD患者的內隱注意異常不僅表現為反應時延長,還表現為內隱注意轉換缺陷或反射性眼動加快?2001年Briand等要求自發性PD患者對目標進行快速掃視,在掃視過程中會出現無預示作用的外部提示,提示后的隨機時間與位置出現目標刺激?結果發現,PD患者在視覺聚焦任務中反射性眼運動加快;且疾病的嚴重程度與注意行為表現相關,病程較長的PD患者相比正常被試者表現出了更強的回返抑制?內隱注意任務中PD患者眼動加快的結論也被Kingstone的研究證實?內隱注意轉換的缺陷或反射性眼運動加快都可能使PD患者忽略注意提示的存在,從而表現出空間感知能力的下降?這在外周視野表現更為明顯,因為周邊視野需要更強的內隱注意?

內隱認知加工和外顯認知加工被認為是各自獨立的系統[13],有著不同的加工機制?內隱加工為有機體本身固有,無需學習與訓練,不受意識控制,不容易受到內外界因素的影響[13]?現有諸多研究表明PD既損害了該患者的外顯注意功能,又損傷了內隱注意功能?這種認知損害在PD不同嚴重程度與不同時期表現不同?疾病初期,由于患者注意聚焦功能缺陷及眼動控制困難,導致明顯的外顯注意缺陷;疾病后期則外顯注意與內隱注意均受到損害?

2 聽覺注意

聽覺注意也是一個重要的心理過程?研究顯示,PD患者聽覺注意缺陷主要有兩種形式:(1)患者不能察覺非常短的無聲間隔(間隔察覺);(2)患者不能區分兩個持續短時但可被察覺的無聲間隔(持續時間辨別)?Artieda等[14]發現PD患者察覺成對滴答聲之間的最小時間間隔的能力存在異常,患者比健康對照者察覺到的時間間隔閾值更大?進一步研究顯示經過PD治療,這種聲音間隔察覺能力可以部分改善?2008年Guehla等[15]觀察PD患者在接受左旋多巴治療及接受雙側丘腦底核(subthalamic nucleus,STN)刺激治療前后聽覺注意功能的變化,結果發現在噪聲?成對滴答聲與連續10次滴答聲中分辨不同聲音之間的時間間隔時,PD患者覺察噪聲和成對滴答聲中的最小時間間隙較健康對照者大?STN刺激治療后患者聽覺注意功能有部分改善,而左旋多巴治療無明顯作用?對其機制研究顯示,PD患者的聽覺注意功能缺陷可能源于額葉注意功能監管障礙[16]?Stam等[17]利用“加工負波”對33例PD患者進行聽覺注意研究,實驗中要求被試者從分心單音中分辨靶單音,結果發現,PD患者的反應時延長,額葉“加工負波”波幅下降,且額葉波幅下降與行為學結果之間存在顯著相關?同樣的結果也被 Hideaki等[18]的研究證實?Hideaki等[18]對患者的聽覺“認知波”P300進行研究發現,PD患者聽覺注意存在缺陷,存在 P300波幅下降[18]?

3 注意抑制

注意抑制是指阻止干擾信息進入注意加工,提高對目標信息加工的心理過程?正常情況下在選擇目標的過程中,目標與分心物相互競爭,彼此爭奪對行為的控制權,最終目標被選擇而分心物被抑制[19]?部分研究顯示PD患者注意抑制功能存在異常,容易受到干擾信息的影響,通常表現為不能較好地抑制干擾/分心信息,對目標信息加工速度與準確性下降?Paloma等[20]在詞匯判斷任務中采用負啟動與重復啟動實驗任務,啟動刺激與探測刺激之間設定了語義啟動與重復啟動兩種關系,結果發現健康對照者沒有明顯語義啟動效應,在重復啟動中顯示出明顯的負性啟動效應;但PD患者表現出顯著的正性語義啟動效應與重復啟動效應,無負性啟動效應,表明PD患者注意抑制功能缺失,更容易被分心物激活,影響其對目標刺激的注意加工?

4 注意功能缺陷對PD患者運動?學習?認知功能的影響

4.1 運動障礙 運動障礙是PD患者典型的臨床特征之一,可以表現為步伐紊亂?僵硬?轉彎困難?頻繁摔倒,對PD患者日常活動影響較明顯?研究顯示PD患者的運動功能障礙可能與注意功能缺陷相關?2009年Allcock等[21]記錄164例PD患者近一年的摔倒次數并在期間進行簡單反應時的注意實驗,結果發現,63%的被試者一年內摔倒一次或一次以上,結合注意反應時進行回歸分析發現,摔倒頻率與注意反應時延長相關?Cathy等[22]對運動障礙的進一步研究發現,PD患者的空間注意與患者的抓握運動能力異常相關?早期PD患者在抓握運動過程中表現為正常的自動性注意加工,即其注意資源能夠較好地自動分配在兩個空間任務中,在進行空間視覺任務的同時可完成抓握任務;而中晚期PD患者表現為自動性注意加工異常[23]?

從另外一個角度,也證實了注意與PD患者運動功能的關系?臨床研究已經證實,通過加強注意來補償可減少步態紊亂,有利于保持身體平衡?臨床上常常采用外部口頭提示將PD患者的注意聚焦于行走過程,可使PD患者步幅變大,行走變穩,行走速度加快?此結果表明增加注意資源將有助于患者步行功能的改善[24]?

4.2 學習障礙 學習障礙是指在閱讀?拼寫?計算和運動功能等方面表現出的學習記憶功能缺陷?PD患者的學習障礙可能也與注意聚焦功能缺陷與注意抑制功能缺陷有關?2007年Filoteo等[25]針對這個問題進行研究,實驗1考查了對空間頻率的選擇性注意;實驗2考查了對空間頻率與方位角度兩個條件的選擇性注意與工作性記憶;實驗3考查了對光柵空間頻率與方位角度的組合的工作記憶?實驗1結果顯示,與健康對照者相比,PD患者反應時長,錯誤率高,存在明顯注意缺陷;在實驗2?3中,PD患者表現正常?這表明PD患者學習障礙與記憶能力無關,與注意缺陷相關?2010年 Hiroko?Statoshi[26]就發現在順序學習中PD患者同樣表現出明顯的學習障礙,這對于完善PD患者的臨床表現起到了很好的補充作用?

4.3 認知執行功能下降 執行功能是注意功能的一個重要外在表現?良好的執行能力需要認知?注意?運動等多方面的共同作用?2004年Hochermana等[27]利用分心追蹤實驗考查了PD患者在軌跡追蹤實驗中的注意執行功能?實驗要求所有被試者利用1mm大小的靶光點追蹤一個直徑1cm的綠色靶圓圈,并將光點控制在圓圈內?實驗中同時給出1個或3個分心圓圈與1個或3個分心光點(低或高負荷分心刺激)?結果顯示無分心物時,PD患者與老年對照者和青年對照者相比,注意控制能力較差?低負荷任務中,3組被試者控制能力均下降,但2個對照組被試者能正確完成任務,而患者不能有效完成任務?高負荷任務中,各組完成任務能力均下降,組間差異無統計學意義?結果表明,PD患者在無分心物與低認知負荷條件下存在注意功能缺陷且導致執行能力明顯下降?2009年Lord等[28]進一步對PD患者的行走步態的執行功能進行研究發現,運動功能和注意能力解釋了高達65%的步態干擾,其中,持續性注意缺陷解釋了將近10%的步態干擾,分散注意缺陷則解釋了22%的步伐干擾的變化?此結果進一步證實了注意缺陷對于執行能力下降的重要作用,且這種執行功能的下降可能與PD患者注意聚焦時間延長相關[29]?

針對PD患者注意功能缺陷的腦機制研究發現,視覺注意功能缺陷與與額葉皮質與其他腦區之間的有效連接缺陷相關?James與 Klaas[30]應用功能磁共振成像技術(functional magnetic resonance imaging,fMRI)檢測12例PD患者和健康被試者前額葉和運動前區的功能聯系,結果發現在手指程序性連續運動過程中,正常被試組注意手指運動而忽略視覺分心物時,前額葉皮質和輔助運動區(supplymentary motor area,SMA)及外側運動皮層之間的有效連接增強?PD患者過度學習簡單手指運動時,SMA的激活比正常情況下更強,注意手指動作時只有少量增強;沒有表現出SMA區?前運動皮層與前額葉皮質之間有效連接的增強?其他研究也顯示PD患者的注意缺陷與額葉皮質功能相關?

綜上所述,PD患者的注意聚焦?注意轉換與注意抑制方面的功能存在缺陷,影響了患者的空間注意功能與執行功能,導致或加重PD患者的行走和肢體活動的運動困難?此外,由于注意聚焦功能與注意抑制功能缺陷,致使患者很難排除分心物的干擾,影響患者的學習記憶功能?其可能的機制與PD患者額葉功能缺陷或額葉功能與其他腦區的功能聯絡缺陷相關?

5 PD患者注意缺陷的研究展望

本文綜述了近年來涉及PD患者視覺注意?聽覺注意?空間注意和注意抑制等方面注意功能缺陷的研究成果,目前針對PD患者的注意研究以行為學研究為主,神經機制研究還有待加強?近年來,事件相關電位(event-related potentials,ERP)技術?腦電圖 (electroencephalography,EEG)技術?腦磁圖(magnetoencephalography,MEG)技術?正電子發射斷層掃描(positron emission tomography,PET)和fMRI等新技術不斷涌現,為深入研究注意的腦機制提供了可能?

另外,對PD患者的注意研究主要集中在外顯注意與內隱注意等注意聚焦功能,而對注意抑制功能?執行功能的缺陷研究還較少,關于PD患者注意功能缺陷,對學習?記憶能力?計劃綜合?情緒等其他認知功能的影響研究較少,還需要進一步研究?因此,需要從注意抑制功能?注意缺陷的影響和腦機制等視角展開研究,才能全面了解PD患者認知功能,為臨床認知功能治療提供相應的研究基礎?

對PD研究的最終目的是服務于PD的治療?目前利用藥物治療PD可以減輕患者癥狀?延緩病情發展?其中,多巴胺類藥物左旋多巴的替代療法是治療PD的最佳治療方案?但認知研究顯示,多巴胺類藥物對于患者注意認知功能缺陷的改善并不顯著,而抗乙酰膽堿藥東莨菪堿能促進注意聚焦功能的恢復,新型腺苷A2A受體拮抗劑可能有助于改善PD患者因注意缺陷引發的運動異常[31]?研究并開發改善PD癥狀同時提高患者認知功能的新型治療藥物將是臨床上需要進一步研究的課題?

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10.3969/j.issn.1671-8348.2012.16.033

A

1671-8348(2012)16-1649-04

2011-10-13

2011-12-25)

?技術與方法?