血氧水平依賴功能磁共振成像在腦腫瘤診治中的應用

陳思攀 綜述，王曉明 審校

腦腫瘤是中樞神經系統常見疾病，由于腫瘤膨脹性或浸潤性生長，在顱內一旦占據一定空間時，不論其性質是良性還是惡性，都勢必使顱內壓升高，壓迫腦組織，導致中樞神經損害，甚至危及患者生命。目前臨床上通過常規磁共振成像術前腫瘤定位，進行外科手術切除已成為腦腫瘤首選治療手段，但常規磁共振成像僅能顯示腫瘤一般信息(位置、大小、數目等)，而腫瘤對大腦功能(如運動、語言、記憶等)造成的影響如何，卻難以實現。由于血氧水平依賴功能磁共振成像(blood oxygen level dependent-functional magnetic resonance imaging,BOLD-fMRI)能從腦功能角度評價腫瘤對患者的影響，并能參與臨床制定治療方案，因此用該技術定位功能區尤為重要[1]。

1 BOLD-fMRI基本原理

功能磁共振成像從廣義上來講包括BOLD-fMRI、擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、灌注加權成像(perfusion-weighted imaging,PWI)及磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy imaging, MRSI)等，而通常所說的則是狹義上的功能磁共振成像，即指BOLD-fMRI。該技術基于血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent, BLOD)效應而產生，該效應是由Ogawa等[2]于1990年首次發現，他們注意到當含氧血紅蛋白含量減少時，磁共振信號在血管內外均降低，于是提出這種效應可能是由血液的磁場性質變化引起的。在各種不同的生理刺激(如肢體運動、語言、光線)下，相應的腦皮層功能區被激活，局部腦血流量明顯增加，但此時腦組織對氧的攝取量增加卻不明顯，由此導致含氧血紅蛋白濃度上升而脫氧血紅蛋白濃度相對下降。脫氧血紅蛋白具有明顯順磁性，而含氧血紅蛋白則具有抗磁性，因此脫氧血紅蛋白相當于一種內源性對比劑，可用來反映神經血管耦連時神經活動的血流動力學變化[2-4]。脫氧血紅蛋白相對濃度的降低引起磁化敏感效應的下降，這一過程使BOLD信號輕微上升，并通過高靈敏度T2*成像技術獲取，從而間接、非侵入性的反映了功能性的腦部活動[5]。

2 臨床應用

腦腫瘤目前最有效的治療手段為外科切除。最大程度切除腫瘤，并使腦功能區免受手術損害是外科手術治療腫瘤的首要目的，而位于功能區的腫瘤常使鄰近腦溝回受壓移位或浸潤腫瘤周邊正常腦組織，還可造成功能區重塑或重組，此時僅僅基于經典解剖學標識定位腦功能區就變得不完全可靠了。由于BOLD-fMRI重點觀察的即是腦皮層的功能變化，此時行BOLD-fMRI檢查可準確定位皮質功能區，顯示病灶與鄰近功能區關系及功能區的變化情況，有助于制定手術計劃，減少術后并發癥。目前BOLD-fMRI在腦腫瘤診治中的應用主要體現在三個方面：①腫瘤切除術前腦功能區定位；②術中與神經導航結合指導切除腦腫瘤；③術后療效評價及預后監測。

2.1 術前腦功能區的定位

由于手術需要盡可能保護腦功能區的完整性，因此在腫瘤手術過程中，正確辨認腦功能區至關重要。術前BOLD-fMRI不僅能夠提供更完整的腦功能及解剖影像，更為重要的是可以參與改進手術計劃，降低患者手術的痛苦。Petrella等[6]利用BOLD-fMRI對腦腫瘤患者進行術前評估，使患者的治療計劃均不同程度得以改進，降低了手術風險性。目前，能夠進行術前BOLD-fMRI定位的皮層功能區主要包括運動區、語言區；此外，記憶區及視覺區等的研究也取得了一定進展。

2.1.1 運動功能區定位

目前臨床普遍采用術中神經學及電生理學手段進行功能區定位，如軀體感覺誘發電位(somatosensory evoked potentials, SSEPs)、術中皮層電刺激(electrocortical stimulation, ECS)等，由于這些手段的直觀性及準確性一直被作為辨認腦功能區的“金標準”，然而，由于皮層對于刺激的敏感性會受到麻醉深度和腫瘤占位效應的影響，刺激引發病理性后放電或癲癇可限制進一步刺激的進行，不能輕易確定白質損傷的程度[7]，并且使手術野過大，手術時間延長，手術安全性降低，其弊端也相當明顯。

鑒于運動功能區在解剖結構上相對其他功能區位置相對固定[8]，并且該功能區成像較易通過患者配合實現，因此該功能區最早成為研究熱點。一般通過功能區對應器官進行一定的規律運動實現該運動區的激活(activation)，如手指進行對指運動或握拳運動激活手部運動區，足部/腿部進行屈伸運動則激活足部/腿部運動區等。當腫瘤累及某個運動區并出現一定的臨床癥狀，如肢體無力或麻痹等，進行常規磁共振成像僅能明確腦解剖結構的變化，此外，對于某些位于腦深部的功能區，如足部/腿部運動區來說，采用電生理學刺激定位困難更大[9]，此時若采用BOLD-fMRI顯示激活的功能區，在術前對該區是否受到腫瘤累及做出準確判斷，并進一步制定治療方案。Mueller、Yetkin等[10,11]對腦腫瘤手術的患者進行研究，將BOLD-fMRI功能區激活圖與術中皮層電刺激結果進行對比發現，當腫瘤距離皮層感覺運動區1 cm內時，兩種方法的一致性為67%，當距離擴大至2 cm內時，一致性則為100%，并且他們推斷若腫瘤距離皮層感覺運動區邊緣2 cm以上時，術后不會發生運動功能減退。段鴻洲等[12]通過對比患者手術前后Karnofsky評分驗證了BOLD-fMRI術前評價的重要意義以及對手術指導的積極作用。

2.1.2 語言功能區定位

語言功能區在解剖位置上與運動區相比變異較大，僅依照常規形態學評價腫瘤的影響并不夠準確，目前臨床上評價語言功能的“金標準”為韋達測驗(Wada test)，但該方法同樣具有創傷性而在臨床應用上受到制約，因此進行BOLD-fMRI則顯得更加必要。已有研究表明二者在判斷語言優勢方面具有良好的一致性[13,14]。對于語言功能區來說，盡管其可激活范圍較廣泛，但臨床最為關心的則是語言產生和理解能力是否受腫瘤影響，如Wernicke區及Broca區等[8]。語言區激活的方法或稱為任務(task)種類較多，如聽覺反應命名任務、句意理解任務及完成語句任務等，此外還有一類任務不需患者進行動作，即安靜語言任務(silent language tasks)，如聽到詞語后進行指定的聯想，其優點是產生頭動偽影較少，便于數據分析，但激活區域相對較小。無論采用何種方法，在得到語言區激活圖像之后便能直觀了解腫瘤對該區的影響情況。Kapsalakis等[15]將一組功能區膠質瘤患者的BOLD-fMRI功能區激活圖與術中皮層刺激結果進行對比，兩種方法顯示運動區及語言區的一致性均較高。季倩等[16]對腦腫瘤患者行術前BOLD-fMRI語言區定位，證明該技術能有效提示功能區受腫瘤影響情況，從而改進患者的手術計劃。Tomczak等[17]對41名腦腫瘤患者進行術前BOLD-fMRI，評價其識別運動及語言皮層中樞的能力，并用于指導手術計劃制定，術后患者皮層運動及語言功能區均得到很好保護，因此認為BOLD-fMRI 有助于精確設計手術計劃，并建議成為腦腫瘤患者術前的常規檢查。

這些研究均說明，術前行BOLD-fMRI檢查可無創的顯示腫瘤與鄰近皮層功能區之間關系以及功能區受到的不良影響，有助于醫師制定和改善手術計劃，提高手術治愈率并改善預后。

2.2 與術中神經導航系統結合指導切除腦腫瘤

神經導航(neuronavigation，NN)技術與術中磁共振成像(intraoperative MRI，iMRI)的出現使保護皮層功能與腫瘤切除最大化得以同時實現。神經導航技術對腦組織結構進行導航定位，如同給術者提供了大腦的“全球定位系統”；術中磁共振提供了精確的皮層功能區域圖，并能及時更新腦組織結構的變化情況。將二者聯合應用，使術者能夠制定最佳的手術入路進行精準的病灶切除，同時避開重要皮層功能區，保護腦功能免于受損。

2.2.1 神經導航技術

該技術又稱影像導向外科技術，通常是將患者術前影像學資料與其術時的實際解剖通過高性能計算機緊密地連接起來，在神經導航序列影像和患者腦結構之間建立對應的動態關系，進行手術定位導航[18]，它的三維空間定位和實時導航功能可以不斷向術者反饋腦結構的動態變化信息，是定向技術、神經影像技術、微創手術及神經影像技術的有機結合。

神經導航技術的優點很多，如制定最安全的術前方案，準確定位腦組織的解剖結構，實時顯示手術入路及周圍毗鄰結構，顯示病灶切除范圍等。其精確度甚至可以達到毫米級[7]。但若涉及到腦皮層功能區的定位，該技術的局限性也較為明顯，如在腫瘤切除過程中因腦組織結構發生位置或體積上的變化，依據術前影像進行的腦結構定位會與實際位置發生偏移，即稱之為腦漂移或影像漂移(brain shift)。因有腦漂移現象的存在，尤其是需要了解腫瘤殘留情況時，利用術前磁共振影像進行相關已失去價值，此時神經導航定位的精度將大受影響[19]，若術中能夠通過BOLD-fMRI對腦皮層功能區進行定位，不但能夠更新腦結構的解剖影像，更重要的是能夠對腦皮層功能區進行重新評價，明確腫瘤殘余情況，使術者明確手術范圍，在操作過程中盡量避開重要腦區，避免腦功能的損傷，降低術后神經功能障礙發生率。Petrovich等[20]研究認為，對于腫瘤位于中央溝附近的患者，BOLD-fMRI定位主要皮層運動區要比采用術中軀體感覺誘發電位(SSEPs)測量更加可靠。

2.2.2 術中磁共振成像

iMRI技術起步相對較晚，它使神經外科醫師在手術過程中不間斷獲取腦組織結構動態變化信息，因而近年來發展迅速。該技術最大的優點是彌補了以往神經導航系統使用術前影像無法解決腦漂移(brain shift)問題的不足。由于主動屏蔽超導磁體(active shielding superconducting magnets)的應用，不僅使手術能夠在較高場強下進行，而且提高了解剖圖像質量，更為重要的是允許多種腦功能成像，如BOLD-fMRI、DTI、MRS等參與到術中影像評估當中[21-23]。

根據磁場強度的不同可將iMRI分為兩大類：一類為低場強，0.5 T以下，一類為高場強，1.5～3.0T。BOLD-fMRI通常是在高場強MRI中進行的，正如前文所說，在克服了腦漂移產生的影響后，進行BOLD-fMRI檢查能充分的明確皮層功能區的實際位置以及是否受到手術操作或殘余腫瘤的影響(浸潤或重塑等)。若想了解白質纖維束受影響情況，則可將DTI圖像融合進iMRI中，使術中信息更為全面。吳勁松等[24]將58名位于或臨近運動中樞的腦腫瘤患者隨機分成2組，其中實驗組30名患者進行BOLD-fMRI導航，對照組28名進行常規導航，結果顯示在腫瘤完全切除率、術后肢體恢復以及運動功能缺失狀況方面，實驗組均明顯優于對照組。以上研究表明，應用BOLD-fMRI聯合神經導航手術治療腦腫瘤，在精確定位腫瘤位置、明確腦功能區受影響情況以及提高腦腫瘤全切率、改善術后生存質量上具有明顯優勢。但由于iMRI設備昂貴，與傳統設備不易兼容等原因，目前臨床實際工作中還未廣泛應用。

2.3 術后-腫瘤療效評價和預后監測

腫瘤切除后行常規磁共振檢查只能得到腦部結構的變化信息，并且由于組織出血、水腫等原因，判定腫瘤殘留或復發情況較困難，術后行BOLD-fMRI檢查則可彌補這一缺陷，它不僅可以明確同側功能區變化及對側功能區代償情況，還可為以后功能區恢復情況提供客觀評價，監測腫瘤復發對功能區的再影響。Xie等[25]根據患者術前得到的運動皮層區激活圖制定手術方案，最大程度地切除膠質瘤的同時避開腦功能區，術后患者的KPS評分均有明顯的提高。但由于BOLD-fMRI不能顯示神經元之間的纖維連接，皮層激活區與皮下神經通路之間的聯系無法顯示，腫瘤對神經纖維束的影響情況(如擠壓、浸潤、截斷等)也不易觀察，而DTI在這些方面優勢較為明顯，若將BOLD-fMRI與DTI技術聯合應用進行優勢互補，則可將二者的效用進一步提高。

3 BOLD-fMRI技術的優勢與不足

如前所述，BOLD-fMRI為臨床提供了一種安全、無創且相對廉價的方法，對于神經外科醫師了解腫瘤及腦功能信息，制定及完善治療方案，降低手術風險，減少患者手術痛苦以及評價預后等方面均可起到非常重要的作用，可充分兼顧腫瘤切除和腦功能的保護。因此，該技術受重視程度與日俱增。然而，我們也應認識到BOLD-fMRI的不足之處，由于BOLD信號由三部分組成：真正的神經元活動，敏感性偽影以及神經血管解偶聯效應[5]，其中后兩者都能產生非真實的信號，有可能對最終結果造成不良影響，此外在結果的可重復性方面還有待提高(如為確定皮層運動區時，采用不同的運動范式得到的皮層激活圖范圍不盡相同)，這提示了在實際應用當中，聯合應用多種磁共振功能成像技術(如DTI、PWI、MRS等)，同時綜合臨床診斷才能使結論更加可靠。診斷技術的多元化、綜合化是今后的趨勢所在，這對提高腦腫瘤診斷正確率、制定個性化診療方案以及改善患者預后和生存質量都起著至關重要的作用。

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