希羅達聯合鉑類用于Ib2期及以上宮頸癌新輔助化療的臨床及病理療效觀察

閆彩平，熊運碧，沈 丹，左 艷，姜 星

(1.暨南大學第三附屬醫院珠海市人民醫院，廣東 珠海 519000；2.珠海市婦幼保健院，廣東 珠海 519000)

20 世紀90年代，Panici等[1]提出了宮頸癌新輔助化療概念。新輔助化療抑制腫瘤的效果好，能提高手術的根治性，增強腫瘤細胞對放療的敏感性[2-3]。以順鉑為基礎的聯合化療已成為目前局部晚期(Ib2期及以上)宮頸癌綜合治療方案中的標準化療方案。順鉑+5-氟尿嘧啶(5-FU)方案是FIGO婦科腫瘤委員會推薦的宮頸癌化療方案。有研究表明，希羅達與5-FU療效相當，口服方便。本研究應用希羅達聯合鉑類對60例患者進行新輔助化療，從臨床及組織學方面觀察療效，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年1月至2010年12月我院及珠海市婦幼保健院收治的宮頸癌患者120例。入選標準：按“FIGO2003宮頸癌臨床分期”Ib2期及以上的有肉眼可測量病灶的外生型宮頸鱗癌患者，均經臨床和病理確診。年齡＜70歲，無嚴重腎、心、肺、腦、肝等重要器官功能不全，無化療禁忌證。Karnofsky評分≥60分，預計生存期超過6個月。采用隨機數字表將120例患者隨機分為4組，①組：卡鉑+希羅達，年齡29～66歲，中位年齡54.2歲；②組：順鉑+希羅達，年齡34～68歲，中位年齡51.2歲；③組：卡鉑+5-FU，年齡30～69歲，中位年齡52.7歲；④組：順鉑+5-FU，年齡27～68歲，中位年齡53.6歲。

1.2 治療方法 ①組：卡鉑AUC 6，第1天靜脈點滴，間隔3周重復，共用3次；希羅達2 500 mg/(m2·d)，每日總劑量分早晚兩次于飯后半小時用水吞服，連服兩周，休息1周，共用6周。②組：順鉑75 mg/m2，第1天靜脈點滴，按常規水化及利尿，間隔3周重復，共用3次，希羅達用法同①組。③組：卡鉑用法同①組；5-FU 4 000 mg/m2，96 h持續靜脈點滴，共3個療程，療程間隔3周。④組：順鉑用法同②組，5-FU用法同③組。

1.3 臨床、病理療效指標及評定標準 (1)化療前和第9周初(化療結束后)通過陰道直接測量宮頸局部腫瘤病灶最大徑線及垂直徑線，參照WHO實體瘤客觀療效評定標準[4]以腫瘤最大徑線及垂直徑線的乘積變化評定總療效：完全緩解(CR)為腫瘤完全消退，部分緩解(PR)為腫瘤體積縮小50%以上，好轉(MR)為腫瘤體積縮小小于50%，無變化(NC)為腫塊體積無變化，腫瘤進展(PD)為腫瘤增大或有新病灶出現。(CR+PR)為總有效率。(2)各療程化療前后測量宮頸局部腫瘤病灶最大徑線及垂直徑線，了解各療程病灶的變化情況。(3)對于第9周初(化療結束后)四組中臨床有效(CR+PR)的病例，宮頸腫塊明顯者取腫塊帶邊緣部位3～4塊，腫塊不明顯者按1到12點取材4～6塊，常規病理制片，鏡下觀察。按日本癌癥治療學會制定的實體瘤化療組織學效果評定標準[5]分為4級，0級：幾乎無腫瘤細胞變性和壞死；1級：2/3以內癌組織出現變性、壞死；2級：2/3以上癌組織出現變性、壞死；3級：癌組織全部出現壞死、液化，或消失，或被肉芽及纖維組織取代。其中0級、1級視為無效，2級、3級視為有效。總有效率=有效例數/總例數。(4)毒副反應評價標準：按美國國立腫瘤研究所NCI-CTC 2.0版抗癌藥急性和亞急性毒性表現和分級標準，分為0～IV度[6]。

1.4 統計學處理 采用SPSS11.0統計軟件分析數據，組間率的比較采用χ2檢驗，各組療效與療程數目的關系采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床療效 ①組臨床有效率(CR+PR)為83.33%，②組為93.33%，③組為76.67%，④組為90.00%；4組臨床有效率比較差異無統計學意義，認為4種治療方法差異無統計學意義，見表l。希羅達組(①+②組)臨床總有效率為88.33%(53/60)，5-FU組(③+④組)為 83.33%(50/60)；χ2=0.617，P=0.432，P＞0.05，認為希羅達和5-FU兩種化療藥物對宮頸癌的臨床療效差異無統計學意義。

表1 四組近期臨床療效(3程化療后)比較(例)

2.2 3個化療療程后療效比較 經過3個化療療程，①組完全緩解、部分緩解、好轉的例數分別為13例、9例和3例，②組分別為16例、8例和4例，③組分別為14例、7例和2例，④組分別為17例、8例和2例。由多個獨立樣本秩和檢驗得出，P=0.867，P＞0.05，認為4種治療方法的3個療程中每一療程效果差異無統計學意義。

2.3 組織學療效 ①組30例中組織學有效率(2級+3級)為76.7%，②組為90%，③組為66.7%，④組為70%，四組比較差異無統計學意義，認為4種治療方法差異無統計學意義，見表2。希羅達組組織學總有效率為 83.3%(50/60)，5-FU 組為 68.3%(41/60)；χ2=3.683，P=0.055，P＞0.05，認為希羅達和5-FU兩種化療藥物對宮頸癌的組織學療效差異無統計學意義。

表2 四組近期組織學療效(3個療程化療后)

2.4 毒副反應 四組患者均無嚴重的化療相關不良反應。希羅達組與5-FU組患者骨髓抑制、肝功能損害和消化道反應發生率比較差異無統計學意義(P值均＞0.05)。希羅達組與5-FU組比較靜脈炎發生率低，而手足綜合征發生率高，差異有統計學意義(P＜0.05)。但手足綜合征均為Ⅰ～Ⅱ級，經積極臨床及心理治療護理，癥狀緩解或消失。本文病例無一例因治療毒性需停止治療或死亡。

3 討 論

手術和放射治療是目前治療宮頸癌的主要手段，但是不能控制腫瘤周邊的亞臨床病灶或可能存在的全身亞臨床轉移灶。宮頸癌新輔助化療是在宮頸癌手術或放療前，在充分保留腫瘤血供的情況下進行的，使腫瘤縮小、局限，提高手術的根治性并降低癌細胞活力，使之不易在術中播散，還可增強腫瘤細胞對放療的敏感性，起到放療增敏劑的作用[2-3]。2003年FIGO推薦Ib2和IIa期巨塊型宮頸癌患者初次治療可選擇新輔助化療3個療程，隨后給予根治性治療[7]。順鉑+5-FU方案是FIGO婦科腫瘤委員會推薦的宮頸癌化療方案。卡鉑是第二代鉑類藥物，臨床療效確切，但其胃腸道副反應、腎毒性和神經毒性均較順鉑低，更易被患者接受[8]，但至今沒有對照性試驗從實驗和臨床進行順鉑和卡鉑的療效對比。5-FU是另一個公認有效的宮頸癌化療藥物，體外研究表明5-FU的療效是時間與劑量依賴的[9]。但是5-FU超過96 h的持續靜脈點滴用法使患者需忍受較長時間的痛苦，而且超過50%的患者出現不同程度的靜脈炎[10]。

希羅達為新一代口服氟尿嘧啶類藥物，是一種對腫瘤細胞有選擇性的口服細胞毒制劑，本身無細胞毒性，但口服可在體內以完整的分子通過腸黏膜，迅速被人體完全吸收，在肝臟和腫瘤組織內經過一系列作用，轉化為具有細胞毒性的5-FU，在腫瘤組織中的濃度明顯高于正常組織，克服了傳統化療藥物在身體的分布規律，在達到抗腫瘤治療效果的同時，最大程度的降低了對正常組織的損害，減少了不良反應。該藥于1998年4月被美國FDA批準上市，用于晚期乳腺癌或晚期結腸和直腸癌的二線化療，達到一定的緩解率[11]。有研究表明希羅達在食管癌、賁門癌和胃癌治療中可以取代氟尿嘧啶[12]。

本研究表明，希羅達和5-FU聯合順鉑或卡鉑的近期臨床及組織學化療療效均相近，差異無統計學意義，與吳淑卿等[13]的研究結論一致，其組織學療效與紫杉醇聯合順鉑的療效相當[14]。3個療程中每一個療程的治療效果差異亦無統計學意義。因此，希羅達聯合順鉑或卡鉑進行1～3個療程的化療方案，用于局部巨塊型宮頸癌術前或放療前輔助治療，有較好的近期療效。與目前公認的鉑類聯合5-Fu方案比較，口服希羅達使長期持續每日用藥成為可能，其效果和5-Fu持續靜脈輸注相比，療效相當，價格低廉，可在門診使用，緩解癌癥患者住院的緊張焦慮情緒，方便家人護理，同時能避免中心靜脈通道的并發癥和不便，使患者更容易接受并順利的完成化療。希羅達聯合鉑類方案，可作為宮頸癌新輔助化療的治療方案，其遠期效果有待于進一步深入研究及更大的樣本量來驗證。

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