數納百川 生命流長
——訪中國科學院數學與系統科學研究院、國家數學與交叉科學中心李雷研究員

本刊記者 黃雪霜 嚴永紅

數納百川 生命流長
——訪中國科學院數學與系統科學研究院、國家數學與交叉科學中心李雷研究員

本刊記者 黃雪霜 嚴永紅

數學是一門基礎學科，很多學科都是在數學的基礎上誕生、發展成熟的,同時又推動了數學的進展；如牛頓的經典《自然哲學的數學原理》奠定了力學的基礎、Shannon的經典《通信的數學理論》開創了信息論的研究。

生物學是研究生命現象和生物活動規律的科學，而分子生物學和基因組學是現代生物學的重要內容。如何分析、計算分子生物學和基因組學中的高通量數據、闡明其中的數學原理，系統地認識生命是當代科學家面對的極富挑戰性的問題。李雷從1995年開始，就致力于這一領域的研究，并且成效顯著。

李雷，中國科學院數學與系統科學研究院研究員，獲北大學士和碩士學位，1998年于美國加州大學伯克利分校統計系獲博士學位，并作為當年統計系唯一的優秀畢業生獲得Evelyn Fix紀念獎章。2000年秋在加利福尼亞大學洛杉磯分校純粹與應用數學研究所做博士后。1998-2002年在佛羅里達州立大學任助理教授，2002-2010年在南加利福尼亞大學計算生物及數學系任教并于2005年獲終身職務。2003年與Michael Waterman教授、Simon Tavare教授等在南加州大學建立了世界上第一個計算生物系。2010年入選中國科學院“百人計劃”。作為一名數學、生物兩棲科學家，其研究覆蓋統計學，信息論，計算，計算生物學、系統生物學，基因組學和老齡生物學等領域，獲得若干具有原創性的成果。

數融乃大，以數學模型認識“生命”

李雷在中學時就對數學有著濃厚興趣。1984年，他以優異成績考取北京大學數學系，本科畢業后師從謝忠潔教授從事時間序列分析的研究。在美國加州大學伯克利分校攻讀博士期間師從于國際著名統計學家、澳大利亞科學院院士Terence P. Speed教授。這期間李雷充分感受著數學的博大精深與美麗，吸收著數學、統計學的養分。2000年在UCLA做博士后研究期間又得到Wing Wong教授指點。經過多年鉆研，他漸漸在科學實踐中形成了自己的研究哲學和風格。

在若干經典的數學問題上，包括最優無損失編碼長度問題（Shannon第一定理的經驗公式）、譜分解、帶正約束的廣義線性反問題、最小截斷方差解的計算、“將來”與“過去”之間的交互信息量, 李雷的研究處于世界領先地位。

類似于經典統計學中的點估計，區間估計，假設檢驗，預測等方法，李雷從科學實踐中總結出了一類新的統計問題：盲反問題。它提供了一個全新的形而上的應用統計學概念?；诿し磫栴}的原理，李雷與Speed教授提出了新的DNA測序技術中的光度校正方法，并證明了它的最優性。這個方法已成為新一代Illumina高通量測序儀的工業標準。目前世界上規模首屈一指的測序機構－中國華大基因研究院的主力測序儀就是Illumina平臺。

為了提高DNA測序精度，李雷對反卷積這一經典應用數學問題，提出了全新的理論和算法，其中包括參數反卷積方法。在文獻中，反卷積經常被認為是不適定問題。李雷通過自己的工作證實只要spike-convolution模型是現實問題的良好近似，那么反卷積是適定的統計問題。

數學是開啟其他學科的鑰匙，而原創的有效的數學方法和原理就像是一把新“鑰匙”，不僅為李雷打開了數學之門，也打開了一道數學和生物學之間彼此隔離的大門。

源遠流長，探索生命無止境

20世紀末，人類自然科學史上三大工程之一——“國際人類基因組計劃”的進展速度振奮人心。這期間，李雷有幸與Speed教授、計算生物學先驅、美國科學院院士Michael Waterman教授等世界一流的科學家等合作，由此踏上了綜合運用統計、概率、計算等數學方法解決分子生物、基因組學中的科學問題的交叉研究之路。

DNA測序是基因組學研究的基石。李雷研究組給出了基因組學中評估DNA測序精度的完整數學模型。此外，包括人類基因組工程在內，最初發表的基因組都是由多模本組合而成的。也就是說，DNA的一個片段來自于一個模本，另一個片段可能來自于另一個模本。李雷研究組為雙倍體的測序問題建立了一個完整的統計模型，提出了構造雙倍體DNA的算法和對結果的統計評估。研究小組利用已有的DNA測序數據給出了第一個有統計評估的雙倍體基因組, 即玻璃海鞘的雙倍體基因組，此工作早于人類的雙倍體基因組的研究成果。

基因組學和系統分子生物學中數學建?；締栴}分為兩類：測量(包括DNA測序，基因芯片，光學映像等)和統計推斷（包括細胞活動，表達調控，網絡重建等）。李雷研究組為主要的生物測量技術如基因芯片，光學映像建立了完整的數學模型。

基因的表達是通過轉錄蛋白質和其它因子調控實現的。如何從基因表達譜和相關生物信息中推斷調控機制是一個非常有挑戰性的嶄新的統計問題。李雷的小組發展了一套基因調控的推斷方法，稱為BASE (Binding association with sorted expression differentiation)方法。從概念上，這一統計推斷方法超越了經典的Pearson相關函數方法。從實踐上，他們已發表了若干成功的案例。

信息技術的發展改變了人類的生活方式，而基因工程的突破將幫助人類延年益壽。人類將挑戰生命科學的極限。對這項極富意義和挑戰性的工作，李雷表現出了極大的興趣。從2004年起，他與南加州大學的老齡分子遺傳專家Valter Longo博士合作，以酵母菌為模型，共同研究生命如何健康長壽的問題。利用李雷研究組發展的基因芯片分析工具，他們探明了若干長壽的機制。比如，他們發現在長壽的菌種細胞中，存在乙醇向甘油的能源轉換；在營養減少的過程中，線粒體核糖體基因表達在野生型細胞中上調，而在長壽的菌種細胞中則保持平穩。此前，人類已經發現了老化和長壽的一些線索。比如，端粒體理論，free radicals理論，ERC理論。值得一提的是，李雷在此期間完成了自己研究生涯中的一大亮點成果：采用功能性基因組的方法，從分子系統生物學的角度，發現長壽的sch9Δ細胞可以協調呼吸（TCA cycle，產生free radicals的主要過程）與rRNA processing及核仁活動。這個發現第一次將衰老的free radicals 理論與rDNA理論聯系起來。它們將對設計更科學的飲食方式和治療方式產生深刻的影響。

圍繞關鍵科學問題，多學科交叉，共筑和諧新世界

“要想在數學、計算和軟件開發，分子生物等多個學科中自由穿梭，游刃有余，確實非常具有挑戰性?！崩罾渍f，在不同學科之間探討新的科學道路雖然艱苦，但也充滿探索的快樂。他堅信在科學的發展方向上，多科學的交叉領域是很有前途和社會回報的。而且還有可能形成新的產業，這對中國的產業升級具有重要意義。因而，如何增強交叉科學研究和更有效地培養年輕的兩棲及多棲科學家也是他在不斷思索的一個問題。他認為這是一個重要的科學戰略問題，應該引起科學決策者的更多關注。

值得慶幸的是，國家已經意識到這一戰略要求，2011年底，中科院依托數學院成立了國家數學與交叉科學中心，李雷參加了中心下屬的數學與生物/醫學交叉部，具體參加重大慢性多發疾病的動態網絡構建的項目。雖然啟動時間不長，但李雷和他的同事們的工作進展還算順利。目前他們與北京大學醫學部合作，以小鼠為模型，研究2型糖尿病的發生發展機制，以應對近年來糖尿病高發對社會家庭造成的巨大負擔。此外李雷指導學生繼續進行計算生物學中的基礎研究，包括新一代高通量測序與堿基辨識中的一些問題，以及癌癥的基因組學研究等。

李雷也非常希望重拾因回國而中斷的衰老和長壽方面的研究。中國已逐漸進入老齡社會，這方面的科學研究對國民健康、家庭和諧、醫療社會保險政策的制定都非常有意義。而這也恰好契合了當初他選擇應用數學的初衷：數學搬下高閣，飛入尋常百姓家。長壽機制的研究，使得老百姓的生命有了“細水長流”的希望。

最后，李雷說他所在的國家數學與交叉科學中心生物/醫學交叉部，希望有更多海內外有實力的計算生物學家、生物信息學家、種群遺傳學家加入到他們的隊伍中來，多學科薈萃交融，共筑和諧新世界。他們同時希望與更多生物學家、醫院、醫生廣泛合作，運用他們的數學與計算能力為生命科學服務，特別是為中國的農業科技和改善人民健康服務。

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