胸腔鏡與開胸肺葉切除術治療非小細胞肺癌近期療效的系統評價

張雪飛 史小男 韓彪

肺癌是臨床上常見的惡性腫瘤，死亡率高[1]。我國肺癌的新發病例也在增加[2]，其中非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）約占全部肺癌的80%，是肺癌最常見的類型，傳統肺癌的外科治療方式為開胸手術（thoracotomy lobectomy, TL）。隨著電視輔助胸腔鏡手術（video-assisted thoracoscopic surgery, VATS）的引進，因其具有創傷小、術后疼痛輕、肺功能損傷輕、恢復快，且能用于不能耐受TL的患者而迅速得到廣泛應用[3]，但與傳統TL相比，是否具有相同的治療效果或能改善術后生活質量或增加手術并發癥沒有明確的依據。因此，本文采用系統評價的方法進行分析，以期為臨床實踐提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究對象 納入標準：①原發性NSCLC患者，CT示無肺門和縱隔淋巴結轉移；②之前未接受手術治療；③種族、國籍、年齡、性別不限；④無明顯手術禁忌癥，肝腎功、血液學、心電圖無明顯異常。伴有嚴重內科疾患及感染者、同時患第二個惡性腫瘤者均被排除。

1.1.2 研究類型 隨機對照研究（randomized controlled trial,RCT），無論是否采用盲法和分配隱藏。

1.1.3 干預措施 VATS（觀察組）vs TL（對照組）。

1.1.4 結局測量指標 手術時間、胸腔引流量、并發癥發生率、術中出血量、術中淋巴結清掃個數、引流管放置時間、術后住院時間。

1.2 文獻檢索 計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM，1978年-2012年3月）、中文科技期刊數據庫（VIP，1989年-2012年3月）、中國期刊全文數據庫（CNKI，1994年-2012年3月）、中華醫學會數字化期刊（1998年-2009年）、萬方數據庫（1980年-2012年3月）、Cochrane library、Pubmed（1966年-2012年3月）、Embase（1974年-2012年3月及相關臨床試驗網站；并運用Google、Medical Martix等搜索引擎查找相關參考文獻及灰色文獻。主要檢索詞：“Video-assisted thoracoscopic surgery”、“VATS”、“thoracotomy”、“lobectomy”、“lung cancer”、“胸腔鏡手術”、“開胸手術”、“肺癌”。

1.3 文獻篩選和資料提取 兩名研究人員獨立地對符合納入標準的試驗進行資料提取，填寫資料提取表格，并交叉核對提取的資料，如遇意見不一致雙方討論解決或由第三者判斷，缺乏的資料通過與臨床試驗人的負責人聯系予以補充。提取的信息包括：作者、出版年、樣本量、研究對象、研究設計、手術時間、胸腔引流量、并發癥發生率、術中出血量、術中淋巴結清掃個數、引流管放置時間、術后住院時間。

1.4 質量評價 納入研究的方法學質量評價按照Cochrane系統評價手冊4.2.2版中關于隨機對照試驗的4條質量評價標準進行：①隨機方法是否正確；②隨機分配隱藏方案是否正確；③是否采用盲法，對哪些人采用盲法；④有無失訪或退出。依據以上評價指標，將研究質量從高到低分為A、B、C三級，其中A級為低度偏倚，B級為中度偏倚，C級為高度偏倚。

1.5 統計分析 采用國際Cochrane協作組提供的RevMan 5.0軟件進行meta分析，計量資料采用標準化均數差（standard mean difference, SMD）；計數資料采用風險比（risk ratio, RR）為療效分析統計量，各效應量均以95%可信區間（conf i dence interval, CI）表示，并繪制森林圖。納入研究同質性（I2＜50%, P＞0.1）好則采用固定效應模型分析，反之則采用隨機效應模型分析。若異質性過大則采用描述性分析。必要時采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。對于無法合并的指標采用描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 最初檢索到文獻2,670篇，通過閱讀題名和摘要排除2,655篇非RCT臨床研究和動物實驗，初步納入研究15篇，閱讀全文排除不符合納入標準的研究10篇，最終納入RCT 5篇[4-8]（檢索流程見圖1）。5項研究共收集病例537例，VATS組265例，TL組272例，各研究均比較了患者年齡、性別、體能狀態等基線情況，結果顯示試驗組和對照組間基線可比性較好（P＞0.05）。納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入研究的方法學質量評價 文獻質量評價按Cochrane系統評價手冊4.2.2版中有關RCT的質量評價標準進行，納入的5項研究[4-8]均提到隨機分組，2項研究[4,5]隨機方法充分，2項研究[5,7]分配隱藏充分，1項研究[5]報道了盲法，2項研究[5,6]提及退出，評價結果見表2。

2.3 meta分析結果

2.3.1 手術時間 5項研究[4-8]均報道了手術時間，納入研究間無異質性（I2=41%, P=0.15）meta分析結果（圖2）顯示，VATS與TL相比，治療NSCLC在手術時間方面差異有統計學意義（SMD=0.27, 95%CI: 0.10-0.44），VATS組的手術時間長于TL組。

2.3.2 術中出血量 3項研究[4,5,8]報道了術中出血量，由于納入研究間存在相當大的異質性（I2=98%, P＜0.000,01）不適合進行meta分析，故進行描述性分析。其中張軼等[4]的研究中VATS組術中出血量為（228±180）mL，TL組為（246±245）mL，兩組差異無統計學意義。龍浩等[5]的研究中，VATS組術中出血量為（97.3±71.6）mL，TL組為（121.4±105.5）mL，差異無統計學意義。劉宗亮[8]研究報道VATS組術中出血量為（172±12）mL，TL組為（283±53）mL，兩組差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3.3 術中淋巴結清掃個數 3項研究[4-6]報道了淋巴結清掃個數，納入研究間無異質性（I2=0, P=0.84）。meta分析結果（圖3）顯示，VATS組與TL組相比，治療NSCLC在術中淋巴結清掃個數（SMD=-0.01, 95%CI: -0.22-0.19）方面差異無統計學意義。

2.3.4 胸腔引流量 2項研究[4,5]報道了胸腔引流量，納入研究間無異質性（I2=0, P=0.59），meta分析結果（圖4）顯示，VATS組與TL組相比，治療NSCLC在術后胸腔引流量（SMD=-0.23, 95%CI: -0.45--0.01）方面差異有統計學意義，VATS組術后胸腔引流液量少于TL組。

2.3.5 引流管放置時間 4項研究[4-6,8]報道了引流管放置時間，由于納入研究間存在異質性（I2=95%, P＜0.000,01），不適合進行meta分析，故進行描述性分析。其中張軼等[4]研究中VATS組術后引流管放置時間為（3.4±1.8）d，LT組為（3.2±2.5）d，兩組差異有統計學意義（P＜0.05）。龍浩等[5]研究中VATS組術后引流管放置時間為（3.6±2.9）d，LT組為（3.0±1.5）d，兩組差異無統計學意義。Kirby等[6]研究中VATS組術后引流管放置時間為（4.6±3.3）d，LT組為（6.5±4.8）d，兩組差異無統計學意義。劉宗亮[8]研究報道VATS組術后引流管放置時間為（2.3±1.6）d，LT組為（4.7±1.2）d，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3.6 術后住院時間 4項研究[4,6-8]報道了術后住院時間，但由于劉宗亮[8]研究報道不充分，文獻質量偏低而排除，其它3篇文獻符合meta分析數據合并標準（I2=28%,P=0.25），采用固定效應模型進行分析。meta分析結果（圖5）顯示，VATS組與TL組相比，治療NSCLC在術后住院時間（SMD=-0.25, 95%CI: -0.46--0.05）方面差異有統計學意義，VATS組術后住院時間縮短。

2.3.7 術后并發癥 3篇研究[4-6]報道了術后并發癥，納入研究間無異質性（I2=0, P=0.84），meta分析結果（圖6）顯示，VATS組與TL組相比，治療NSCLC在術后并發癥（SMD=0.51, 95%CI: 0.32-0.80）方面差異有統計學意義，VATS組手術并發癥少于TL組。

2.3.8 發表偏倚 對納入文獻進行漏斗圖分析。漏斗圖對稱性較好，提示發表偏倚的可能性較小（圖7）。

圖 1 納入研究流程圖Fig 1 Selection of trials

圖 2 兩組手術時間的比較Fig 2 The comparison of the operating time

圖 3 兩組術中淋巴結清掃的個數Fig 3 The comparison of harvested lymph nodes

圖 4 兩組胸腔引流量的比較Fig 4 The comparison of chest tube drainage flow

圖 5 兩組術后住院時間的比較Fig 5 The comparison of postoperative hospital stay

圖 6 兩組術后并發癥的比較Fig 6 The comparison of postoperative complications

圖 7 5篇文獻的漏斗圖分析Fig 7 Funnel plot analysis of 5 literatures

表 1 各項納入研究的基本特征Tab 1 Assessment characteristics of included studies

表 2 納入研究的方法學質量評價Tab 2 Assessment methodologic quality of included studies

3 討論

手術是NSCLC的主要治療方法，術后預后較好，主要對象為病變局限、無明顯胸內器官侵犯及遠道轉移的I期、II期患者，包括部分III期估計可以全部切除的患者。NSCLC存在微轉移灶，為手術治療成敗的關鍵。及早發現肺癌進行手術切除和淋巴結清掃可使患者生命延長，5年生存率可達50%[9]。自1993年Kirby等[10]首次報道了應用VATS進行肺葉切除術以來，因其具有創傷小、恢復快、痛苦小及傷口美觀等優點受到患者和胸外科醫生的歡迎，已廣泛應用于各種胸部疾病的治療[11]。但與傳統TL相比，胸腔鏡輔助肺葉切除術的近期療效尚不明確，本文收集了5項RCT并對兩者手術時間、術中出血量、術中淋巴結清掃個數、術后胸腔引流量、引流管放置時間、術后住院時間及并發癥發生率進行了meta分析，旨在對VATS治療NSCLC的近期療效做出系統評價。

本系統評價對納入研究進行meta分析顯示，VATS組和TL組相比進行肺葉切除術的淋巴結清掃個數無統計學差異，但手術時間延長，出血量減少，并發癥發生率減低，手術時間的延長主要與當前腔鏡手術器械的限制和手術者操作的熟練程度有關，隨著腔鏡手術的大量開展，術者熟練程度的提高，腔鏡手術的速度會逐步提高。充分的淋巴結清掃是保證肺癌手術達到根治效果的關鍵，也是腫瘤學安全性的重要內容[12]，本研究顯示胸腔鏡手術與開胸手術清掃的淋巴結數目相當，可得到同樣的根治效果。出血量的多少也影響肺癌患者的預后，出血量增多會增加輸血的概率，而輸血會影響患者的免疫功能，從而造成肺癌的復發轉移[13]。根據劉宗亮[8]研究報道，VATS組術中出血量為（172±12）mL，LT組術中出血量為（283±53）mL，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05）。

Meta分析顯示VATS組與TL組相比，具有胸腔引流液量減少、引流管放置時間縮短、術后住院時間縮短、并發癥發生率降低（肺癌切除術后主要的并發癥包括感染、肺不張、漏氣、心律失常、肺栓塞等），同時胸腔鏡手術具有切口小、肺功能損害輕、引流液量少的優點，雖目前各方面的原因導致手術時間延長，但感染等并發癥仍較少。有文獻[14]報道TL組的并發癥發生率高達27.9%，遠高于VATS組的17.2%，因此VATS手術能減少術后并發癥的發生，同時有創傷小、恢復快的優點。Whitson等[15]也報道了VATS會縮短患者的住院時間，提示VATS手術的患者住院時間比TL手術短，從而大大提高了患者的生活質量。胸腔積液是細菌等感染物的良好培養基，患者胸腔引流液量的減少，減少了術后感染的發生，也有利于胸腔引流管的提前拔出，減少胸管對胸壁的刺激，也減少了醫源性感染的發生。患者引流管放置時間的測定取決于引流液量的多少和醫生的判斷，容易受主觀因素的影響，因此，胸腔引流管放置時間的判斷缺乏客觀性。張軼等[4]、龍浩等[5]及Craig等[7]檢測肺癌術后機體釋放的炎癥介質包括C反應蛋白、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）α等，發現術后兩組患者IL-6、IL-8和IL-10的血漿濃度均有不同程度的升高，但VATS術后急性炎癥反應明顯輕，免疫抑制弱，減少了術后腫瘤轉移、復發的機會，從而提高患者的生存率。總之，肺癌患者的預后盡管與組織類型、分化程度和病理分期等密切相關，但是手術方式也在其中發揮著一定作用。

本研究存在一定的局限性：①納入文獻只有1篇對盲法進行描述、2篇對分配隱藏進行描述，隨機方法也不完全清楚，因此，存在選擇性偏倚、實施偏倚、測量性偏倚的可能性；②納入研究的病例數有限，而且部分評價指標存在異質性，造成結果的客觀性受到一定影響，這有待于今后更多設計良好的多中心前瞻性隨機對照研究報道，以作出更有說服力的評價；③未考慮患者種族、國籍、年齡、性別等因素對結果的影響，可能導致研究對象基線不平衡，從而可能對結果產生影響，但各研究采用了隨機方法進行了分組，從而使這些因素基本均衡，排除了這些因素造成的偏倚。

綜上所述，手術治療NSCLC時VATS與TL相比，術中出血量減少、胸腔引流液量減少、引流管放置時間縮短、術后住院時間縮短、并發癥發生率降低、淋巴結清掃個數相當、手術時間稍長，因此VATS治療NSCLC的近期療效優于TL。