纖溶酶治療亞急性期腦梗死的療效觀察

吳芳玲，袁文超，趙明雷

上海市徐匯區中心醫院 康復科，上海 200031

來源于蝮蛇毒提取的纖溶酶，是一種單鏈鋅金屬蛋白酶，在人體內具有纖維蛋白溶解活性，既可以作用于纖維蛋白（fibrin，Fb），亦可作用于纖維蛋白原（fibrinogen，Fg），可通過降解血栓中的 Fb，起到溶栓樣作用，而通過降解Fg，可阻斷血栓形成過程、降低再次血栓的風險。目前，纖溶酶作為血栓性疾病的防治藥物，在臨床中的使用已越來越廣泛。

由于纖溶酶具有的抗栓特性，臨床大多使用于腦梗死的急性期[1]，前瞻性研究顯示:高Fg水平是成人腦卒中的獨立危險因素[2-3]，降低血纖維蛋白原水平和糾正降低的血纖溶功能在預防缺血性腦卒中的復發方面有重要意義[4]?，F針對性地選擇了一部分已經過急性期常規性治療、但Fg水平仍較高的腦梗死患者，觀察分析了纖溶酶對這部分進入康復訓練中的亞急性期患者的療效。

1 資 料

病例選擇:①符合1995年全國第四屆腦血管病學術會議制定的腦梗死診斷標準，且經頭顱CT或MRI證實為腦梗死的患者。②排除混合性腦卒中、腦出血及心、肝、腎、血液系統疾病。③病程2～4周。④未進行過溶栓治療、未使用抗凝治療。⑤血小板計數正常，無明顯出血傾向者。⑥Fg＞3 g·L-1。

符合以上條件的患者，隨機分為兩組:治療組26 例，男 15 例，女 11 例，年齡（71.04±8.89）歲；對照組 22 例，男 12 例，女 10 例，年齡（73.05±8.58）歲。兩組年齡、性別與病況比較無統計學差異（P＞0.05）。

2 方 法

2.1 治療方案

兩組患者均在穩定血壓、血糖等基礎疾病治療的基礎上，使用抗血小板聚集藥物進行腦梗死的二級預防，并根據患者偏癱情況制定康復治療方案，實行站立、平衡、肌松等訓練。對照組患者只予上述基礎治療；治療組同時予0.9%氯化鈉注射液250 mL+纖溶酶（北京賽升藥業股份有限公司，批號:2011070B，規格:100 U/支）200 U 靜脈滴注，每天 1次，連用10天。

2.2 觀測指標

纖溶酶治療前1天及治療第5天、治療結束后第1天、第7天，兩組患者均檢測凝血酶原時間（PT）、部分凝血活酶時間（APTT）、血小板計數（PLT）、血漿Fg及D-二聚體（D-D）濃度。纖溶酶治療前1天及治療結束后第7天進行神經功能缺損程度評分。評分使用《中國腦卒中臨床神經功能缺損程度評分量表》（CSS）。

2.3 統計學處理

3 結 果

3.1 兩組血漿Fg濃度比較

見表１。

3.2 兩組血漿D-D濃度比較

見表２。

3.3 治療前后CSS評分

見表3。

表1 兩組患者血漿 Fg濃度比較（±s，g·L-1）

表1 兩組患者血漿 Fg濃度比較（±s，g·L-1）

表 2 兩組患者血漿D-D濃度比較（±s，μg·mL-1）

表 2 兩組患者血漿D-D濃度比較（±s，μg·mL-1）

表3 兩組患者CSS評分（±s）

表3 兩組患者CSS評分（±s）

注:治療前后CSS評分下降兩組比較，t Stat=6.6674，*P=2.8781E-08

13.35±3.3716.1958

3.4 其他

用藥前兩組Fg濃度、D-D濃度、CSS評分差異均無顯著性（P＞0.05），治療組未發現過敏、出血等不良反應。

4 討 論

本觀察顯示，治療組在使用纖溶酶治療第5天，血漿Fg水平降低，但治療后又很快上升至治療前水平，說明纖溶酶治療只是短期內降低血漿Fg水平，并不能穩定控制其血漿濃度。

血栓形成過程中，在凝血酶的作用下，Fg形成Fb，成為血栓的主要結構成分。血漿Fg可轉化成Fb沉積于血管壁,促進動脈粥樣硬化斑的發生、發展,并且還可與Fb發生橋聯作用，提高血液黏性，增加血栓發生的危險性[5]。注射用纖溶酶為長白山白眉蝮蛇蛇毒中提取的蛋白水解酶，選擇性作用于Fg及Fb的A-α和B-β鏈，使其降解為小分子可溶片段，容易分解和從血循環中清除，從而產生去纖維蛋白效應，阻斷了血栓形成及擴大的過程，降低了患者的血黏度，同時改善患者的腦部微循環，起到了治療和預防腦血栓形成的雙重效應。

但觀察顯示，纖溶酶降血漿Fg的作用并不持久，停藥后血漿Fg即回到治療前水平，這結果與相關研究是一致的[6]。因此，對于高Fg血癥的患者，短時靜脈使用纖溶酶可能并不是一個合適的治療方案。但蛇毒纖溶酶作用底物選擇性強，除降解Fg及Fb外，不水解其他凝血因子和血小板膜[7]，安全性高。長期口服纖溶酶制劑，可能成為高血漿Fg患者的治療新方向，這為口服纖溶酶劑型的研究展示了良好的前景。

觀察顯示，在纖溶酶治療中，患者血漿D-D濃度明顯升高，停藥1周后，D-D水平急劇下降，達治療前水平以下（P＜0.01）。D-D是交聯Fb的降解產物，是體內血栓溶解的特異性標志物。有研究表明，蛇毒纖溶酶降解Fb的速度是降解Fg速度的5倍[3]。由纖溶酶治療中D-D的急劇升高，到用藥后的急劇下降，可以認為在纖溶酶治療中，發生了明確的血栓溶解，且其降解產物在血漿中能很快被清除。因此，蛇毒纖溶酶對亞急性期的腦梗死的治療作用是明確的。本觀察發現，雖然經兩周余的康復治療，患者的CSS評分都顯著降低了，但纖溶酶治療組CSS評分的下降更為顯著（P＜0.01)。因此，對于血漿Fg高的亞急性期腦梗死患者，加用纖溶酶治療，可明顯提高康復效果。但此期間患者腦血管內的血栓已進入機化期，這時期使用纖溶酶產生療效，其機制并不同于急性期的溶栓樣作用。大量研究表明，血漿Fg的增加是引起動脈粥樣硬化的主要的獨立的危險因素[8]，更與腦梗死的進展關系密切[9]，因此，高血漿Fg的患者，亞急性期使用纖溶酶，可能因遏止了血栓的進展而顯示了優于對照組的療效。

[1]姜桂榮，魏化偉，肖春明，等.蛇毒纖溶酶注射液的臨床研究[J]. 首都醫藥，2004，11（4）:40-1.

[2]Wilhemgen L,Svardsudd K,Korsan-Bengtsen K.Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction[J].N Engl J Med,1984,311(5)∶501-5.

[3]Kannel WB,Wolf PA,Castelli WP,et al.Fibrinogen and risk ofcardiovasculardisease∶the Framingham study[J].J Am Med Assoc,1987,258(6)∶1183-6.

[4]馬建鋒.復發性缺血性腦卒中患者血纖溶系統的變化及其臨床意義[J]. 臨床檢驗雜志，2002，20（6）:377-9.

[5]Hamsten A.The hemostatic system and coronary heart disease[J].Thromb Res,1993,70(1)∶1-38.

[6]Wright JG,Geroulakos G.Ancord∶cinical indications and methods of use[J].Semin Vasc Surg,1996,9(4)∶315-28.

[7]賈東輝.纖溶酶及其臨床應用 [J].醫藥世界，2004，6（6）:53-5.

[8]Maunello A,Sangiorgi G,Palmieri G,et al.Hyperfibrinogenemia is associated with specific histocytological composiction and complicatious of atherosclerotic carotid plaques in patients affected by transient ischemic attacks[J].Circulation,2000,101(7)∶744-50.

[9]周 媛.進展性腦梗死患者血脂、纖維蛋白原水平及其臨床意義[J]. 淮海醫藥，2010，28（3）:245-6.