消癌平注射液治療中晚期腫瘤臨床研究meta分析

王中奇，王妙新*

上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院，上海 200126

通關藤又名通光藤、烏骨藤、乃漿藤、通關散和白暗消等，始載于《滇南本草》，曾經(jīng)收載于《云南省藥品標準》（1974 版）和《中國藥典》（1977 版）。現(xiàn)代藥理研究表明，通關藤含多種苷及苷元等成分，具有明顯的抗腫瘤活性。中藥通關藤為蘿藦科牛奶菜屬植物通關藤Marsdenia tenacissima的干燥莖。

消癌平注射液主要成分為通關藤精提取物，單味多組份，具清熱解毒、化痰軟堅的功效，用于治療食管癌、胃癌、肺癌、肝癌，并可配合放療、化療進行輔助治療。消癌平注射液單藥及輔助放、化療用于治療腫瘤有數(shù)十年的歷史，其臨床研究報道非常多，用法用量多樣，療程長短各異，試驗樣本量均較小。本文通過采用meta分析方法，對以往的臨床研究進行綜合分析，考察消癌平注射液治療中、晚期腫瘤的有效性和安全性。

1 資料方法

1.1 文獻資料來源

收集2003年至2011年9月在中國知網(wǎng)CNKI、維普期刊資源整合服務平臺、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺和中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)公開發(fā)表的論文，以“消癌平注射液”、“治療”、“肺癌”、“肝癌”、“食管癌”、“胃癌”為關鍵詞進行檢索。同時收集了藥企試驗報告、學術會議匯編、學位論文等資料。

1.2 文獻納入標準

（1）南京圣和藥業(yè)生產(chǎn)的消癌平注射液（2002年開始生產(chǎn)、銷售消癌平注射液）相關資料。（2）給藥途徑為靜脈滴注。（3）單藥或聯(lián)合放、化療治療腫瘤。（4）療效評定按照國際公認標準執(zhí)行的文獻。

1.3 文獻剔除標準

（1）使用方式為肌注的臨床研究文獻。（2）無消癌平注射液具體用法用量的臨床研究文獻。（3）以消癌平注射液為基本治療，聯(lián)用其它藥物的臨床研究文獻。（4）非對照臨床研究文獻。（5）抄襲或重復發(fā)表的臨床研究文獻。（6）未進行臨床有效性評價的文獻。（7）以回顧性資料作對照組的文獻。

1.4 統(tǒng)計方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.1.6軟件。納入研究的文獻質(zhì)量采用Jadad量表評分:1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。計數(shù)資料采用合并的風險比（risk ratio，RR）值。各個文獻研究間異質(zhì)性檢驗結(jié)果 P＞0.1，選用固定模型（fixed model），否則選用隨機模型。對該研究合并效應的影響因素進行敏感性分析，利用RevMan 5.1.6軟件繪制的漏斗圖進行發(fā)表性偏倚分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻質(zhì)量

共檢索到文獻21篇。其中1篇是以消癌平注射液為基本治療，聯(lián)用其它藥物的臨床研究；5篇系2002年之前開展的試驗研究；1篇以回顧性資料作對照組；1篇無消癌平注射液用法用量描述；2篇未設對照組。共計10篇，不予采用。最終有11篇文獻符合要求，文獻概況及其Jadad評分見表1。

2.2 有效性和安全性分析

2.2.1 消癌平注射液治療中、晚期腫瘤的用法、用量分析 11篇文獻中均以消癌平注射液聯(lián)合化療治療肺癌、肝癌和食管癌，用藥療程:21～28天，眾數(shù)為21天。每療程用藥時間:7～15天，中位數(shù)為10～15天。給藥劑量:40～120 mL，中位數(shù)為60 mL。

表1 文獻概況及其Jadad評分

2.2.2 消癌平注射液治療中、晚期肺癌臨床有效性的meta分析 9篇消癌平聯(lián)合治療肺癌的結(jié)果顯示:消癌平注射液聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床有效率消癌平組和對照組分別為28.57%～66.67%和21.43%～51.72%。

總樣本量:消癌平組265例，對照組267例。異質(zhì)性檢驗Chi2=1.85，P=0.99，采用固定模型，合并效應值RR為1.27。消癌平聯(lián)合化療組與單純化療組治療晚期非小細胞肺癌臨床有效率分別為:50.19%和39.70%，消癌平聯(lián)合化療組優(yōu)于單純化療組，兩組間差異有統(tǒng)計學意義（P=0.01）。見表2。

表2 消癌平注射液治療中、晚期肺癌臨床有效性的meta分析

偏倚分析:漏斗圖顯示各點呈對稱分布，可認為發(fā)表性偏倚較小。

2.2.3 消癌平注射液治療中、晚期肺癌臨床控制率的meta分析 9篇消癌平聯(lián)合治療肺癌的結(jié)果顯示:消癌平注射液聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床控制率消癌平組和對照組分別為62.5%～94.44%和56.67%～94.74%。

總樣本量:消癌平組265例，對照組267例。異質(zhì)性檢驗Chi2=9.81，P=0.28，采用固定模型，合并效應值RR為1.11。消癌平聯(lián)合化療組與單純化療組治療晚期非小細胞肺癌臨床控制率分別為:85.28%和76.77%，消癌平聯(lián)合化療組優(yōu)于單純化療組，兩組間差異有統(tǒng)計學意義（P=0.01）。見表3。

偏倚分析∶漏斗圖顯示各點呈對稱分布，可認為發(fā)表性偏倚較小。

表3 消癌平注射液治療中、晚期肺癌臨床控制率的meta分析

李凱等[2]使用消癌平注射液聯(lián)合治療晚期食管癌的臨床觀察顯示:消癌平聯(lián)合化療組與單純化療組的有效率分別為46.7%和40.0%；吞咽困難和胸痛的臨床癥狀緩解率分別為54.5%和40.9%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；生活質(zhì)量改善，消癌平組KPS評分比治療前明顯增加，差異有統(tǒng)計學意義，對照組治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義。

郭俊等[11]使用消癌平注射液輔助介入治療原發(fā)性肝癌35例報道顯示:與對照組相比，臨床疾病控制率分別為80.0%和65.7%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；中位生存期分別為:25（8～68）月和 20（3～60）月，消癌平組延長了5個月，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；生活質(zhì)量改善比較，消癌平組KPS提高25例（71.4%），對照組17例（48.6%），消癌平組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.3 消癌平注射治療中、晚期腫瘤生活質(zhì)量改善率的meta分析

納入研究文獻9篇，總樣本量:消癌平組282例，對照組286例。異質(zhì)性檢驗Chi2=11.03，P=0.20，采用固定模型，合并效應值RR為1.80。消癌平聯(lián)合化療組與單純化療組的生活質(zhì)量改善率（KPS評分治療后較治療前增加≥10分）分別為:57.09%和31.82%，消癌平聯(lián)合化療組優(yōu)于單純化療組，兩組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.00001）。見表4.1。

表4.1 消癌平注射治療中晚期腫瘤生活質(zhì)量改善的meta分析1

偏倚分析:漏斗圖顯示各點分布對稱性欠佳，可能存在發(fā)表性偏倚，見圖1。

不考慮分析結(jié)果中權(quán)重值為20.3%的最大值進行meta分析，見表4.2和圖2。結(jié)果與前述分析結(jié)果一致，消癌平聯(lián)合化療組優(yōu)于單純化療組，兩組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.00001）。漏斗圖顯示各點呈對稱分布，可認為發(fā)表性偏倚較小。

圖1 9篇文獻生活質(zhì)量改善meta分析漏斗圖

表4.2 消癌平注射治療中晚期腫瘤生活質(zhì)量改善的meta分析2

圖2 8篇文獻生活質(zhì)量改善meta分析漏斗圖

2.4 中、重度不良反應發(fā)生率meta分析

納入研究文獻7篇，不良反應總例次:消癌平組673例次，對照組681例次。異質(zhì)性檢驗Chi2=5.72，P=0.46，采用固定模型，合并效應值RR為0.81。消癌平聯(lián)合化療組與單純化療組的中重度（Ⅲ～Ⅳ度）不良反應例次發(fā)生率分別為:11.59%和14.24%，兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.13），提示，消癌平注射液降低化療引起的中、重度不良反應例次發(fā)生率的效果不顯著。見表5。偏倚分析:漏斗圖顯示各試驗中各點呈對稱分布，可認為發(fā)表性偏倚較小。

2.5 敏感度分析

將固定模型換成隨機模型進行分析，結(jié)果基本一致，見表6。

表5 消癌平注射液聯(lián)合治療中晚期腫瘤不良反應比較meta分析

3 結(jié)論與討論

3.1 資料等級

研究中收集的文獻資料，在隨機序列的產(chǎn)生和隨機化隱藏的描述方面普遍交待不明確，難以判斷其隨機化的質(zhì)量。其中3篇文獻未提及試驗分組設計、實施步驟，這可能與中醫(yī)藥專家在臨床研究觀察中對隨機對照試驗設計的重要性認識不足有關，從而導致研究中所有文獻的Jadad評分低于4分，屬低質(zhì)量文獻資料。

3.2 敏感性和發(fā)表性偏倚

對研究中收集的文獻進行meta分析，漏斗圖提示發(fā)表性偏倚均較小。按不同效應模型進行分析，得到的結(jié)果與基本分析結(jié)果一致，各個文獻研究間異質(zhì)性差異較小。

表6 敏感性分析

3.3 療效評價

Meta分析結(jié)果提示:消癌平聯(lián)合化療與單純化療相比能明顯提高患者的生活質(zhì)量、臨床有效率和臨床控制率，兩組間差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。消癌平注射液對降低化療引起的中、重度不良反應發(fā)生率效果不明顯。

中藥用于抗腫瘤治療，較西藥具有一定的優(yōu)勢，不管是傳統(tǒng)的細胞毒性藥物，還是現(xiàn)在的單克隆抗體、小分子酪氨酶抑制劑，均具有毒性大的缺點。經(jīng)過化療后的患者，在體內(nèi)癌細胞生長受到抑制的同時，正常細胞也受到不同程度的損傷，治療過程中常發(fā)生中、重度不良反應。而中藥抗腫瘤藥物——消癌平注射液作用溫和，具有顯著改善和提高患者生活質(zhì)量的功效，數(shù)十年臨床應用證明其改善患者生活質(zhì)量的功效是確切的，目前發(fā)表的臨床試驗報道均支持這一結(jié)論。對其治療腫瘤的減毒、增效作用，由于歷史原因，尚缺乏符合目前臨床試驗要求的隨機、雙盲、平行對照臨床試驗數(shù)據(jù)支持，尤其缺乏作為抗腫瘤藥物有效性的終點指標——生存期（OS）的RCT試驗數(shù)據(jù)。應在對該藥進行安全性再評價工作的基礎上，開展該藥的臨床驗證試驗工作，進一步評價消癌平注射液的臨床試驗療效，補充符合目前國家要求的臨床試驗數(shù)據(jù)，為臨床應用提供詳實參考。

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