12例Cronkhite Canada綜合征患者臨床及病理特點

劉穎嫻，吳 東，費貴軍，孫 鋼，錢家鳴，蔡建芳，樊曉紅，李亞建，羅 妍

(中國醫學科學院北京協和醫院1.內科;2.消化科;3.腎內科;4.中國醫學科學院中國協和醫科大學，北京100730)

Cronkhite Canada綜合征(Cronkhite Canada Syndrome，CCS)是一種罕見疾病，主要表現為彌漫性胃腸道息肉、外胚層異常三聯征(毛發脫落、皮膚色素沉著及指趾甲萎縮脫落)。CCS成年發病多見，通常呈特發性，無家族聚集傾向，具有與Peutz-Jeghers綜合征、青少年息肉病等其他消化道息肉類疾病不同的分布特點［1－5］。該病于1955年首次報道以來，全球已發現400余例;但其病因至今未明，尚無一致的診療建議推薦［6］。研究CCS有助于加深對胃腸息肉病的認識水平，更好指導臨床實踐。為此對北京協和醫院12例CCS患者的臨床及病理特點進行總結。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

選擇自1999年6月至2012年3月在北京協和醫院診治的CCS患者，經臨床、內鏡及組織學檢查明確診斷12例，隨訪3月至13年。入選者至少符合以下中的3項:外胚層改變(脫發/脫毛、皮膚色素沉著及指趾甲萎縮)，吸收不良，消化道彌漫性息肉且病理符合CCS典型特點。所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 對象和方法

1.2.1 近期療效標準臨床緩解:臨床癥狀消失(腹痛、腹瀉緩解，體質量增加，食欲恢復，毛發、指趾甲生長，色素沉著變淡)，實驗室檢查恢復正常(糞便潛血轉陰，血清白蛋白水平恢復正常)。治療無效:治療后臨床癥狀、血清白蛋白及糞便潛血、內鏡結果無改善。治療后好轉:介于緩解和無效之間。

1.2.2 預后判斷標準 預后較好:臨床癥狀無加重或好轉或持續緩解;預后不佳:末次隨診原有癥狀再發、加重或死亡。

1.3 統計學分析

SPSS l7.0軟件進行統計學處理，采用非參數Spearman相關分析對各治療方法進行評估。

2 結果

2.1 流行病學特征

12例患者中男性比例2/3，絕大多數患者起病年齡60歲左右。僅1例患者有陽性家族史(胃癌)。僅1例患者合并寄生蟲感染。長江以北地區患者占75%，其中河北、山西、遼寧各2例，北京、河南各1例;南方3例中2例來自廣西，1例來自湖南(表1)。

表1 Cronkhite Canada綜合征患者一般情況總結Table 1 Basic informations of involved patients with Cronkhite Canada Syndrome

2.2 臨床表現及實驗室檢查

本組CCS患者外胚層改變較為典型，12例均存在指趾甲脫落，脫發11例，色素沉著9例。絕大多數存在味覺減退以及體質量下降(均占91.7%)，大部分有乏力(66.7%)及低蛋白血癥(75%)，半數合并水腫及低鉀血癥。消化道癥狀中，腹瀉及便潛血陽性者分別占83.3%;腹痛者僅58.3%，典型腹痛為臍周、左下腹陣發絞痛伴里急后重;若聯合腹痛、腹瀉及便潛血陽性3項指標，則陽性率為100%。值得注意的是，本組患者ANA陽性率不高(8.3%)，但1/3患者尿蛋白陽性，1/4合并甲狀腺功能減退(表2)。

2.3 內窺鏡及病理表現

12例患者息肉主要分布在胃體及胃竇(分別為100%及91.7%)，胃底、胃角及幽門亦可受累，但賁門受累少見，無食道受累。結腸及十二指腸為最常見病變部位(83.3%)，其他如直腸、回盲部及回腸末段均可見多發息肉。息肉形態以廣基分葉狀小息肉(直徑小于2 cm)多見，約40%左右含蒂。息肉周圍黏膜顯著充血水腫，半數出現黏膜皺襞粗大，典型的鋪路石征不常見(16.7%)。值得注意的是，胃鏡下超過40%患者可見多發黏膜下黑褐色素斑沉著，以胃底部多見。息肉病理類型中，增生性息肉及腺管狀腺瘤最為常見(均為58.3%)，而典型的錯構瘤性息肉僅占16.7%，腺瘤惡變占8.3%;息肉細胞浸潤成分以中性粒細胞為主(66.7%)，也可出現淋巴細胞、嗜酸細胞及漿細胞浸潤。

表2 Cronkhite Canada綜合征患者臨床特點總結Table 2 Clinical characteristics of involved patients with Cronkhite Canada Syndrome

2.4 治療及轉歸

通過查閱病歷及電話進行隨訪，評估近期療效(開始治療3月內);并以末次隨診時病情為預后判斷指標。結果顯示，應用糖皮質激素者療效較好(n=12，r=0.612，P＜0.05)。12例患者中10例在初始或后續治療中加用糖皮質激素，均獲不同程度緩解。糖皮質激素停藥后復發者再次使用仍然有效。糖皮質激素治療與較好預后無顯著相關(r=－0.529)。亞組分析顯示，中等-足量糖皮質激素組(潑尼松≥40 mg/d)較小劑量糖皮質激素組(潑尼松≤40 mg/d)預后更佳(n=10，Spearman相關性分析，r=－0.655，P＜0.05);2組患者均未出現機會性感染、股骨頭壞死、類固醇糖尿病等糖皮質激素不良反應。糖皮質激素聯用氨基水楊酸制劑較單用糖皮質激素的療效及預后均無明顯差異。單用氨基水楊酸制劑、胃黏膜保護劑、腸道益生菌、息肉電切術及腸內外營養支持均無明顯療效;并與較好預后無關;其中氨基水楊酸制劑與較差預后相關(r=0.598，P＜0.05)。12例患者平均隨訪44.7±30.8月(±s)，存活率100%;8例隨訪20月無復發;共5例復發，平均復發時間52.2月。

3 討論

迄今全球已報道的CCS病例中75%來自日本，可見該病與患者遺傳背景相關。本研究患者75%長期居住于長江以北，提示CCS可能有一定的區域聚集性。對PubMed和中國醫學文獻數據庫發表的中國人CCS個案進行統計，1985年1月至2012年3月共報道53例。本組患者發病年齡60.67±6.61歲，男女比2∶1，無明顯家族聚集傾向，與歐美及日本類似［1］。

根據初發癥狀和體征CCS可分為5型:Ⅰ型(腹瀉型)，Ⅱ型(味覺減退型)，Ⅲ型(口腔干燥型)，Ⅳ型(腹部不適型)及Ⅴ型(毛發脫落型)。以前兩型最常見［1］。本研究患者消化道癥狀主要表現為慢性腹瀉及腹痛;腹瀉、腹痛及便潛血陽性三聯征診斷CCS敏感性達100%。外胚層表現以指趾甲萎縮脫落最為突出，且與臨床療效相關性較好，隨治療有效指趾甲可迅速恢復生長。脫發非常常見，以頭發脫落最早最明顯，伴多處體毛枯黃、稀疏或脫落。色素沉著表現為深淺和大小不一的棕色或黑褐色斑塊，除常見體表部位外，本研究發現色素沉著亦可見于消化道黏膜，這在既往國內外文獻中尚未見報道。CCS病情活動期體重下降可達數十公斤，伴嚴重電解質紊亂及營養性貧血，故積極靜脈營養支持非常必要，但腸外營養支持并不改善預后，當患者食欲恢復、腹瀉緩解后應盡早恢復經口進食。

胃腸道腫瘤可能是CCS最重要的并發癥，發生率約14.5% ～18.6%;原發部位以乙狀結腸和直腸最為常見;亞裔惡變率稍高于歐美人種［1］。CCS息肉組織學類型中以鋸齒狀腺瘤的癌變傾向比較明確，這可能與P53基因異常有關［2］。本組12例CCS患者僅1例并發消化道惡性腫瘤。CCS還可能出現消化道大出血、重度營養不良、感染、骨折、急性重癥胰腺炎、反復動靜脈栓塞等罕見并發癥，但本組病例未見［3－4］。

雖然CCS診斷并不困難，但其病因迄今仍未明確。既往研究CCS息肉處IgG4陽性細胞數顯著增多提示可能有免疫機制參與［5－6］。本研究高達1/3患者尿蛋白陽性;其中1例老年男性合并腎病綜合征、II期膜性腎病，腸道息肉、唾液腺及腎臟活檢均提示“較多淋巴細胞及少許嗜酸細胞浸潤”;故推測該患者腎臟病變可能與CCS有同源性。既往文獻提示CCS可合并甲狀腺疾病、干燥綜合征等自身免疫性疾病，且 CCS 患者 ANA 陽性率較高［4，7－8］，加之對糖皮質激素反應可;綜上，有理由相信CCS主要致病機制為免疫介導可能性大。進一步測定CCS患者血清IgG4水平、評估其細胞及體液免疫功能可能有助于明確病因。

早期文獻提示CCS預后不良，5年病死率為55%［1－3］。近年來發現以糖皮質激素為基礎的治療方案有助于延緩病情進展。本研究患者相對并發癥較少，生存期較長，分析原因可能有以下幾方面:1)初始治療積極使用糖皮質激素。2)初始激素劑量足，維持時間長，緩慢減量。本研究提示潑尼松大于40 mg/d能使CCS患者獲益更多;且激素治療有效時應繼續原劑量維持一段時間，此后再逐漸減量，總療程最好大于6月，以鞏固療效、降低復發率。3)謹慎實施內鏡下息肉電切術。CCS患者消化道息肉彌漫分布，以小息肉為主(本研究示直徑＜2 cm息肉占75%)，導致息肉不易徹底清除;且單純息肉切除復發率較高;單次或連續切除過多息肉可能引起并發癥。鑒于CCS對糖皮質激素的良好反應率，北京協和醫院對內鏡下息肉電切術相對保守，該手術僅適用于明確診斷，除外惡性腫瘤，改善因大量息肉所致的胃腸吸收不良、腹瀉、梗阻等臨床情況。4)積極對癥處理和營養支持。CCS患者常合并營養不良及電解質紊亂。糾正全身營養狀況以及腹瀉、腹痛等消化道癥狀，有助于改善一般情況，提高治療信心及依從性，預防機會性感染［9］。

CCS作為一種臨床罕見疾病，尚無診治指南建議推薦。作為國內目前樣本量最大的單中心研究，本研究對中國人CCS流行病學及臨床特點進行描述，首次發現CCS患者色素沉著不僅見于體表，還可沉積于胃黏膜下;同時報道了CCS合并尿蛋白陽性的病例，為探索CCS發病是否由免疫機制介導提供了新的思路。更重要的是，北京協和醫院結合國內外經驗，提出糖皮質激素治療為基礎的綜合治療，臨床緩解率較高，預后得以改善，對規范CCS診治有一定借鑒意義。但本研究僅是一項初步的、樣本量較小的回顧性分析，希望將來能夠進行多中心協作的隨機、雙盲的前瞻性研究，進一步客觀評價各種治療方案效果，同時深入探討其發病機制。

［1］Goto A．Cronkhite-Canada syndrome:Epidemiological study of 110 cases reported in Japan［J］．Nippon Geka Hokan，1995，64:3－14．

［2］Yashiro M，Kobayashi H，Kubo N，et al．Cronkhite-Canada syndrome containing colon cancer and serrated adenoma lesions［J］．Digestion，2004，69:57－62．

［3］Yasuda T，Ueda T，Matsumoto I，et al．Cronkhite-Canada syndrome presenting as recurrent severe acute pancreatitis［J］．Gastrointest Endosc，2008，67:570－572．

［4］Sampson JE，Harmon ML，Cushman M，et al．Corticosteroid-responsive Cronkhite-Canada syndrome complicated by thrombosis［J］．Dig Dis Sci，2007，52:1137 －1140．

［5］Riegert-Johnson DL，Osborn N，Smyrk T，et al．Cronkhite-Canada syndrome hamartomatous polyps are infiltrated with IgG4 plasma cells［J］．Digestion，2007，75:96－97．

［6］Sweetser S，Ahlquist DA，Osborn NK，et al．Clinicopathologic features and treatment outcomes in cronkhite-canada syndrome:support for autoimmunity ［J］．Dig Dis Sci，2012，57:496－502．

［7］Daniel ES，Ludwig SL，Lewin KJ，et al．The Cronkhite-Canada syndrome:An analysis of clinical and pathologic features and therapy in 55 patients［J］．Medicine(Baltimore)，1982，61:293－309．

［8］Qiao M，Lei Z，Nai-Zhong H，et al．Cronkhite-Canada syndrome with hypothyroidism ［J］．South Med，2005，98:575－576．

［9］方衛綱，楊愛明，方秀才，等．Cronkhite-Canada綜合征的診治探討．中華消化內鏡雜志，1999，16:181－182．