白蛋白結合型紫杉醇治療晚期三陰性乳腺癌的臨床觀察

周志全

三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)指的是腫瘤組織中雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人類表皮生長因子受體2(Her-2)均為陰性表達的一類乳腺癌，國外的研究顯示占所有乳腺癌在15%左右［1］。由于缺乏ER、PR及Her 2的表達，故對內分泌治療及曲妥珠單抗靶向治療無效，化療仍是晚期TNBC主要的全身治療手段［2］。白蛋白結合型紫杉醇是以人血白蛋白作為載體，與傳統紫杉醇制劑比較，可提高用藥劑量，顯示出更高的療效和較低的毒性。現將我們對TNBC的治療回顧分析總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 筆者在中山大學腫瘤防治中心內科進修期間，收集2010年1月至2010年6月在該院治療的38例晚期TNBC患者。全部為女性患者，年齡32～65歲，中位年齡42歲，病理確診是乳腺浸潤性導管癌，ER(-)，PR(-)，Her-2(-)，ECOG PS評分0～2分。既往治療已經使用過蒽環類、紫杉類藥物，使用紫杉類藥物距離本次治療時間＞1年。無嚴重心臟疾患，化療前血常規、肝腎功能正常，心電圖大致正常。

1.2 治療方法 38例患者均接受白蛋白結合型紫杉醇化療劑量130 mg/m2，第1天、第8天分別加入100 ml生理鹽水靜脈滴注。21 d為1個周期，至少2周期后評價療效。患者化療前不給予抗過敏藥預處理，化療期間若出現骨髓抑制，給予升白細胞治療。

1.3 療效評價 所有可測量病灶均有化療前的基線測量，以后每2周期進行影像學檢查測量。療效標準根據WHO統一標準評價療效，分為 CR、PR、SD、PD，總有效率(RR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。疾病進展時間(TTP)定義為:從化療開始至疾病進展或死亡，或有效患者因病變惡化而停藥的時間。不良反應按美國國立癌癥研究所(NCI)抗癌藥物毒性判定標準分為0～IV度。

1.4 統計學方法 采用SPSS 18.0統計軟件包進行數據分析，組間比較選擇χ2檢驗，用Fisher的精確檢驗，中位TTP采用Kaplan-Meier生存曲線分析獲得。

2 結果

2.1 療效 38例患者共完成144個周期化療，平均化療周期3.8周期(2～6周期)。均可評價療效和不良反應。CR 0例、PR 15例、SD 13例、PD 10例。總有效率(RR)39.5%，疾病控制率為(DCR)73.7%，TTP 1.9～8.1月，中位TTP 3.5月。有效患者中，有淋巴結、皮膚轉移者有效率最高(63 6%)，顯著高于內臟轉移者，但兩者有效率仍無統計學差異(P=0.073，P ＜0.05)。

2.2 不良反應 不良反應主要為骨髓造血功能抑制，表現為白細胞減少，Ⅲ度以上白細胞減少共6例，占15.8%，應用GCSF治療效果良好。其次為周圍神經毒性和惡心嘔吐反應。見表2。

表1 患者臨床特征與療效(例，%)

表2 38例患者化療不良反應(例)

3 討論

三陰性乳腺癌具有發病年齡較小，組織學分級高，細胞增殖比例較高，近期局部復發及遠處轉移發生率高，內臟轉移率高于骨轉移，易發生脊髓、腦膜、腦、肝和肺轉移，生存時間短等特點。總的復發轉移風險高達76.7%，一旦復發轉移，中位生存時間約10個月［3-5］。

紫杉醇類藥物是治療乳腺癌最有效的藥物之一，且劑量和療效呈正相關［6］。因紫杉醇難溶于水，普通紫杉醇均需以聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇混和液作為助溶劑，而聚氧乙烯蓖麻油在體內降解時釋放組胺導致過敏反應，亦可引起神經細胞內顆粒釋放及脫髓鞘改變而加重紫杉醇的外周神經毒性，從而造成紫杉醇的使用劑量受到限制。有研究發現，聚氧乙烯蓖麻油在血液循環中形成的小微粒和血液中的藥物成分結合，阻止藥物分布到組織中，從而影響藥物的治療效果［7］。

白蛋白結合型紫杉醇是一種不含聚氧乙烯蓖麻油，以人血白蛋白作為藥物載體的新型紫杉醇白蛋白凍干劑，沒有與有機溶劑有關的不良反應，提高了使用紫杉醇化療時的安全性及量效關系。同時白蛋白結合型紫杉醇利用細胞膜上的白蛋白受體gp60及細胞膜窖蛋白(caveolae)，以及腫瘤組織中富含半胱氨酸的酸性分泌性蛋白(SPARC)的作用，促進藥物進入腫瘤細胞內，增加化療療效，為白蛋白結合型紫杉醇的靶向殺傷作用提供了可能［8］。

洪熠等［9］在白蛋白結合型紫杉醇治療轉移性乳腺癌的臨床研究中，試驗組白蛋白紫杉醇總有效率達48.65%，對照組普通紫杉醇總有效率為23.68%，差異有統計學意義，白蛋白紫杉醇療效優于普通紫杉醇。兩組患者主要的不良反應為骨髓抑制及周圍神經毒性，盡管白蛋白紫杉醇在用藥前不給予抗過敏處理，但用藥過程并未發現明顯過敏反應，兩組患者的不良反應差異無統計學意義。

本組研究分析38例晚期三陰乳腺癌患者，既往已使用過紫杉類藥物，距離本次治療時間大于1年。再次應用白蛋白結合型紫杉醇方案化療，近期總有效率39.5%，疾病控制率為73.7%。患者的療效與PS狀態、轉移灶數量、月經情況、轉移部位無關。即使不給予抗過敏處理，并未出現嚴重過敏反應。不良反應主要為白細胞減少，Ⅲ度以上白細胞減少共6例，給予G-CSF治療可恢復正常。其次周圍神經毒性、惡心嘔吐、腹瀉、關節痛等，給予對癥處理均能夠好轉。

綜上所述，白蛋白結合型紫杉醇治療晚期三陰乳腺癌近期療效較好，不需預處理，用藥方便，不良反應低，患者更易耐受，是治療晚期三陰乳腺癌理想的化療藥物，即使曾使用過紫杉類藥物。

［1］ 袁中玉，王樹森．305例三陰乳腺癌患者的臨床特征及預后因素分析．癌癥，2008，27(6):561-565．

［2］ 邢曉英，魏素菊．三陰乳腺癌的特征及治療進展.實用腫瘤雜志，2011，26(1):95-98．

［3］ Dent R，Trudeau M，Pritchard KI，et al.Triple-negative breast cancer:clinical features and patterns of recurrence．Clin Cancer Res，2007，13(15):4429-4434．

［4］ 吳俊東，黃文河，陳明，等.三陰性乳腺癌與HER-2過表達乳腺癌患者的臨床病理特征及預后比較.中華內分泌外科雜志，2011，5(3):161-164．

［5］ Haffty BG，Yang QF，Reiss M，et al.Locoregional relapase and distantmetastasis in conservatively managed tripke negative earlystatge breast cancer.JClin Oncol，2006，24(36):5652-5657．

［6］ 劉芳，江澤飛，宋三泰，等.單藥紫杉醇治療晚期乳腺癌劑量強度與療效和毒性的關系．中華腫瘤雜志，2005，27(1):56-58．

［7］ 李然，劉紅.白蛋白結合型紫杉醇單藥及聯合化療的不良反應分析.中國藥學雜志，2010，45(23):1863-1865．

［8］ ZHANG X J，ZHANG P1 A dvances in clinical research and developm entof new form of paclitaxel.Oncol Prog，2007，5(1):66-721．

［9］ 洪熠，陳心華，等．白蛋白結合型紫杉醇治療轉移性乳腺癌的臨床療效與安全性觀察.中國腫瘤臨床，2012，39(6):352-354．