4-甲基-5-甲酰基噻唑的合成

劉彥彬 鐘為慧

（浙江工業大學藥學院，浙江 杭州 310014）

醫藥化工

4-甲基-5-甲酰基噻唑的合成

劉彥彬 鐘為慧

（浙江工業大學藥學院，浙江 杭州 310014）

以氯丙酮和硫脲為起始原料，經環合、Vilsmeier甲酰化、重氮化還原得到頭孢托侖匹酯關鍵中間體4-甲基-5-甲酰基噻唑，反應總收率為42.8%。重點考察了Vilsmeier甲酰化反應中雙（三氯甲基）碳酸酯(BTC)/DMF用量、反應溫度和反應時間對中間體4收率的影響，得出了較佳的工藝條件，并對其反應機理進行了探討。

4-甲基-5-甲酰基噻唑；頭孢托侖匹酯；Vilsmeier反應；雙（三氯甲基）碳酸酯

頭孢托侖匹酯(cefditoren pivoxil)是第三代頭孢類抗菌藥物，由日本明治制果公司研制，于1994年以商品名Meiact在日本上市，我國于2001年4月批準片劑上市。頭孢托侖匹酯對革蘭氏陽性菌及陰性菌具有廣泛抗菌譜，臨床上有口服劑和注射劑[1]。4-甲基-5-甲酰基噻唑（1）是合成頭孢托侖匹酯的關鍵中間體，根據4-甲基-5-甲酰基噻唑中甲酰基的引入方式不同，將其合成方法可分為3種：氧化法、直接還原法和甲酰化法。（1）氧化法：主要是以4-甲基-5-噻唑甲(乙)醇為原料，用各種氧化劑如PDC[2]、PCC[3]和MnO2[4]等氧化成醛。此法步驟短，產率中等，是目前工業生產上采用的方法之一。但重金屬氧化劑產生的鉻鹽、錳鹽難以處理，污染嚴重，而且重金屬殘留、過度氧化等副反應使產品質量難以保證。由TEMPO/NaOCl[5]、4-OH-TEMPO/NaOCl[6]組成的氧化體系，產率較高，但原料4-甲基-5-噻唑甲醇不易得。2008年Albanese[7]報道的噻唑乙醇經甲磺酰化、消除、臭氧氧化三步以75%的總收率得到4-甲基-5-甲酰基噻唑，但臭氧氧化反應需在-78℃下進行，過量的臭氧廢氣易導致環境污染。（2）直接還原法：此法主要以4-甲基-5-噻唑甲酸(酯)為原料，用各種催化劑如ZrO2和鉻鹽[8]、Pd/BaSO4[9]等催化氫化還原得到醛，也有采用紅鋁還原法[10]、水合肼還原法[11]、噻唑甲腈經氯化亞錫還原法[12]將4-甲基-5-噻唑甲酸酯轉化為醛，總體而言，此法反應條件苛刻，對設備要求高，收率中等。（3）Vilsmeier甲酰化法[13]：傳統方法采用三氯氧磷和DMF組成的Vilsmeier試劑，反應完畢將產生的大量磷鹽，難以處理，三廢量較大。

雙（三氯甲基）碳酸酯（BTC）是一個綠色試劑，在替代光氣、二氯亞砜、三氯化膦、三氯氧膦等有毒有害試劑方面有重要的應用。本文對文獻[13]的Vilsmeier甲酰化法進行了改進，即以氯丙酮（2）和硫脲為起始原料，經環合得到2-氨基-4-甲基噻唑 （3），然后用BTC/DMF組成新型Vilsmeier試劑對中間體3進行甲酰化反應，得到2-氨基-4-甲基-5-甲酰基噻唑（4），再經NaNO2、H2SO4和NaH2PO2"一鍋法"重氮化還原制得4-甲基-5-甲酰基噻唑（1）（Scheme 1）。

1 實驗部分

1.1 儀器及試劑

DLSB-3006低溫冷卻液循環泵,DZF-6050真空干燥箱,Agilent 1100液相色譜儀,Varian NMR-400 MHz型核磁共振儀（CDCl3為溶劑TMS作內標）, Frace DSQ FINNGAN質譜儀。

硫脲、氯丙酮、BTC等試劑均為市售化學純。

1.2 合成部分

1.2.1 2-氨基-4-甲基噻唑（3）的合成

室溫下，往燒瓶中加入硫脲（16.7 g,0.22 mol）和乙醇(140 mL)，攪拌下滴加氯丙酮（18.5 g,0.20 mol），滴畢，升溫回流反應3 h后，常壓蒸餾回收大部分乙醇，緩慢降溫至0℃，攪拌析晶，抽濾，取濾餅，得2-氨基-4-甲基噻唑鹽酸鹽，然后將濾餅加入到250 mL燒瓶中，加水50 mL，滴加20%NaOH調至pH=9～10，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮得化合物3為淡黃色液體17.2 g，收率75.5%，純度99.2%。

1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ 5.96(s,1H),5.61 (s,2H),2.13(s,3H).

1.2.2 2-氨基-4-甲基-5-甲酰基噻唑（4）的合成

往燒瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺（27.4 g，0.36 mol）和1,2-二氯乙烷(20 mL)，降溫至0~5℃，然后滴加雙（三氯甲基）碳酸酯（35.6 g，0.12 mol）的1,2-二氯乙烷（70 mL）溶液，滴畢，保溫反應0.5 h，然后滴加2-氨基-4-甲基噻唑（10.0 g，0.09 mol）的1,2-二氯乙烷(20 mL）溶液，滴畢，升溫回流反應5 h后，冷卻至室溫，將反應液倒入100 g冰水中，攪拌水解0.5 h，再用20%NaOH調pH至9～10，用1,2-二氯乙烷萃取，減壓濃縮得化合物4，淡黃色固體8.9 g，產率71.6%，純度98.9%。

1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 9.68(s,1H),8.20 (s,2H),3.37(s,2H),2.40(s,3H).

1.2.3 4-甲基-5-甲酰基噻唑（1）的合成[5]

預先將2-氨基-4-甲基-5-甲酰基噻唑（20.0 g，0.14 mol）與20%的硫酸（240.0 g，0.49 mol）混合，制得2-氨基-4-甲基-5-甲酰基噻唑的硫酸鹽溶液。

往500 mL燒瓶中加入次亞磷酸鈉（29.8 g，0.28 mol）和純水(80 mL），攪拌溶解，-5℃~-2℃下同時滴加2-氨基-4-甲基-5-甲酰基噻唑的硫酸鹽溶液和亞硝酸鈉（14.5 g，0.21 mol）水溶液（50 mL），滴畢，升至室溫攪拌3 h，乙酸乙酯萃取，然后減壓濃縮得14.5 g 4-甲基-5-甲酰基噻唑（1），淡黃色固體。粗品用異丙醇重結晶，得類白色固體13.8 g。產率77. 2%，純度98.9%。

1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 10.14(s,1H),8. 96(s,1H),2.79(s,3H).

2 結果與討論

2-氨基-4-甲基噻唑（3）及由中間體4重氮化還原制備4-甲基-5-甲酰基噻唑（1）的合成工藝比較成熟。本文重點考察了Vilsmeier甲酰化反應中BTC/DMF用量、反應溫度和反應時間對中間體4收率的影響。具體反應式如Scheme 2所示：

2.1 Vilsmeier甲酰化反應中BTC/DMF用量對中間體4收率的影響

設定反應溫度為80℃，反應時間為4 h，BTC/ DMF用量對收率的影響見表1。

表1 BTC/DMF用量對中間體4收率的影響Table 1 The effect of amount of BTC/DMF on the yield of 4

理論上，噻二唑環上引入甲酰基只需1當量Vilsmeier試劑即可。但由表1可知，當2-氨基-4-甲基噻唑、BTC及DMF的摩爾投料比為1:0.33:1時，并沒有得到產物4，而是得到西佛堿5(entry 1)；當上述投料比提高至1:0.67:2時，也沒有得到產物4，而是得到化合物6(entry 2)；繼續增加投料比至1:0.8:2.4，有產物4生成，但主要產物仍是化合物6；只有當投料比增至1:1.33:4時，產物4的收率最高，沒有分離得到中間體5和6。如果繼續增加BTC用量，產率并無多大變化，反而導致副反應增加，增加分離提純難度。

(E)-N,N-二甲基-N'-(4-甲基噻唑-2-基)甲酰亞胺(5)：淡黃色液體;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.86(d,J=3.8 Hz,1H),8.29(s,1H),3.17(s,3H),3.13(d, J=0.5 Hz,3H),2.57 (s,3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 179.5,161.6,156.4,126.5,41.2,35.3,16.2.

(E)-1-氯-N-(3-(氯(二甲胺基)甲基)-4-甲基噻唑-2(3H)-亞甲基)-N,N-二甲基甲二胺(6)：黃色固體, mp:55.6℃~56.2℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.15(s,1H),7.99(s,1H),6.32(s,1H),3.08(s,1H), 3.05(s,1H),2.95(s,1H),2.87(s,1H),2.29(s,1H).13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ 173.6,162.1,154.9, 148.8,106.3,40.6,36.4,34.7,31.3,17.5;ESI-MS (m/z):170[M+H]+.

2.2 Vilsmeier甲酰化反應溫度對中間體4收率的影響

設定投料比2-氨基-4-甲基噻唑:BTC:DMF為1:1.33:4，反應時間為4 h，考察溫度對收率的影響，結果見表2。

表2 Vilsmeier甲酰化溫度對中間體4收率影響Table 2 The effect of Temperature on the yield of 4

從表2可知，溫度在70℃以下時，僅得到化合物5，說明Vilsmeier甲酰化反應須在一定的溫度下才可發生。溫度在70℃~100℃，化合物4的收率先升高后降低，較佳的溫度為80℃。由于Vilsmeier試劑呈強酸性，溫度過高易導致噻唑環開環，收率降低。

2.3反應時間對收率的影響

溫度為80℃，較佳投料比2-氨基-4-甲基噻唑: BTC:DMF=1:1.33:4時，考察反應時間對收率影響，結果見表3。

表3 Vilsmeier甲酰化反應時間對中間體4收率影響Table 3 The effect of reaction time on the yield of 4

從表3可知，反應時間小于4 h，收率不高，原料反應不完全。延長反應時間，收率降低，主要原因是噻唑環在強酸性環境下會易開環，故較佳反應時間為4 h。

2.4 Vilsmeier甲酰化反應機理探討

通過對4-甲基-2-氨基噻唑的Vilsmeier甲酰化反應中BTC/DMF用量、反應溫度、時間做了系統研究后，本文提出了Vilsmeier甲酰化反應的可能歷程（Scheme 3）。

反應由室溫升至65℃以下，首先2-氨基-4-甲基噻唑的2位氨基與1當量Vilsmeier試劑反應得到中間體5a，經水解得到化合物5。只有當溫度升至65℃~70℃，噻唑環3位氮原子才與另1當量Vilsmeier試劑反應，得到中間體6a，經水解得化合物6。當溫度升至80℃時，噻唑環5位的碳才能與1當量Vilsmeier試劑發生甲酰化反應，得到中間體1a，進一步堿性水解得到產物1。由反應歷程可得出2-氨基-4-甲基噻唑甲酰化得到產物1至少需要3當量Vilsmeier試劑，而且Vilsmeier甲酰化較佳溫度為80℃。

3 結論

本文探索了一條制備頭孢托侖匹酯關鍵中間體4-甲基-5-甲酰基噻唑的新工藝，以氯丙酮和硫脲為起始原料，經環合、Vilsmeier甲酰化、重氮化還原得4-甲基-5-甲酰基噻唑，反應總收率為42.8%。其中較佳的Vilsmeier甲酰化反應條件為2-氨基-4-甲基噻唑 :BTC:DMF=1:1.33:4，反應溫度為80℃，反應時間為4 h。該工藝從源頭上避免使用環境污染嚴重的三氯氧磷，具有較好的工業化應用前景。

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Synthesis of 4-Methyl-5-formylthiazole

LIU Yan-bin,ZHONG Wei-hui
（College of Pharmaceutical Sciences,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014,China）

Starting from the 1-chloropropan-2-one and thiourea,the key intermediate of cefditoren pivoxil was achieved through cyclization,Vilsmeier formylation and diazotization reduction in an overall yield of 42.8%.The effects of the amount of bis(trichloromethyl)carbonate(BTC)/DMF,temperature and reaction time on the yield of the intermediate 4 were screened to afford the optimized conditions.A plausible mechanism for the formation of 1 from 3 was given.

4-methyl-5-formylthiazole;cefditoren pivoxil;Vilsmeier reaction;bis(trichloromethyl)carbonate

1006-4184（2012）05-0022-04

2011-10-31

劉彥彬（1985-），男（漢族），碩士研究生，主要從事藥物中間體合成。