羅格列酮對阿爾茨海默病治療作用的Meta分析

姚 燕，張天一,,楊 芳，郭蔚瑩，張晴晴，于雅琴

(1.吉林大學公共衛生學院流行病與衛生統計學教研室，吉林 長春 130021；2．吉林大學第一醫院健康促進中心，吉林 長春 130021；3.吉林大學第一醫院內分泌科，吉林 長春 130021)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種進行性的中樞神經系統退行性疾病，是導致老年癡呆的主要原因[1]。據統計,全世界約240萬人患有AD，而且隨著人口老齡化的日益嚴重[2]，AD的患病率還將持續上升。據估計，截止到2020年，在世界范圍內AD患者的數量將達到410萬[3-4]。AD不僅嚴重影響老年人的身體健康和生活質量，還給家庭和社會帶來沉重負擔，已成為一個嚴峻的社會問題。目前廣泛用于治療AD的藥物——乙酰膽堿酶抑制劑(AChEI)的療效欠佳，因此國內外開展了大量臨床試驗來探索治療AD的新方法[4]。越來越多的證據[5-6]表明：與糖尿病相關的胰島素抵抗和外周高胰島素血癥是AD的危險因素之一，且加重AD的病情進展。羅格列酮作為一種口服降糖藥可以通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferators activated receptor-γ，PPAR-γ)增加外周組織對胰島素的敏感性，調節脂肪代謝，促進線粒體的生物合成[7-8]。近年來已有一些學者[1，9-12]開展臨床試驗驗證這種降糖療法對于AD患者的治療作用，但研究結果缺乏一致性。Watson等[12]認為羅格列酮對AD有一定的治療作用，而Harrington等[9]并未發現羅格列酮可以改善AD患者的認知功能。為綜合分析羅格列酮對于AD的療效，本文作者采用Meta分析的方法,對以往的研究結果進行定量綜合評價，旨在為羅格列酮的臨床應用提供證據。

1 資料與方法

1.1 檢索方法檢索1980—2012年在Medline(Pubmed)、中國學術期刊全文數據庫(CNKI)中有關羅格列酮對AD治療作用的文獻。檢索策略采用MeSH主題詞與關鍵詞檢索相結合的方法。英文主題詞為“Alzheimer disease”，英文關鍵詞為“rosiglitazone”；中文關鍵詞為“羅格列酮”、“rosiglitazone”、“老年癡呆”、“阿爾茨海默病”、“Alzheimer disease”。對于初次檢索出的文獻，首先閱讀其摘要，篩選出有關羅格列酮治療AD的研究，然后獲取文獻原文，根據入選標準進一步判斷該文獻是否進入本次研究。

1.2 納入與剔除標準納入標準：①AD臨床診斷標準為美國精神病學、語言障礙和卒中-老年性癡呆和相關疾病學會制定的診斷標準(NINCDS/ADRDA)；②研究內容為羅格列酮對于AD患者認知功能的影響；③研究類型為隨機對照試驗(RCT)或臨床對照試驗(CCT)；④有綜合的評價指標，即AD評估量表認知部分量表(ADAS-cog)評價認知功能；臨床癡呆量表(CDR)、印象變化量表(CIBIC+)評價總體功能；以不良反應發生率評價安全性。排除標準：①數據資料交代不清或不全等；②當多篇文獻的數據來源于同一樣本人群時，只取其質量較好的一篇，其余的文獻排除。

1.3 納入文獻的質量評價采用Jadad法對各獨立研究進行質量學評估：①隨機分組序列的產生方法。計算機或隨機數字表產生隨機序列2分；試驗提到隨機分配，但產生隨機序列的方法未交待1分；半隨機或未隨機0分。②雙盲法。描述了實施雙盲的具體方法并且被認為是恰當的2分；試驗僅提及采用雙盲法1分；試驗提及采用雙盲，但方法不恰當0分。③退出與失訪。對退出與失訪的病例數和退出理由進行了詳細的描述1分；沒有提到退出與失訪0分。總分5分，0～2分為低質量研究，3～5分為高質量研究[13]。

1.4 數據提取由2名評價員按照上述標準進行獨立篩選、評價文獻和提取數據。所有分歧通過討論解決，必要時交由第三方仲裁。提取的數據包括：實驗設計，干預措施(藥物、劑量、持續時間)，其他允許服用的藥物，人群特征，樣本數量，實驗結果以及結果的評定方法。在這些納入的研究中，盡可能采用意愿分析(ITT)結果。

1.5 測量工具ADAS-cog：對記憶、語言、操作能力和注意力4個方面進行認知能力評估。評分范圍為0～70分，分數越高認知受損越嚴重[14]。CDR：評估受試者記憶、定向、解決問題、社交事務、家庭生活與生活自理6方面的表現。按嚴重程度分5個等級：0分表示健康，0.5分表示可疑癡呆，1分表示輕度癡呆，2分表示中度癡呆，3分表示重度癡呆[15]。CIBIC+：以臨床醫生面訪為基礎的印象變化，是一個主要以評估AD患者全面變化的工具，包括認知、功能和行為3方面癥狀。總分7分，分數越高功能下降越嚴重[16]。

1.6 統計分析方法采用系統評價軟件Review Manager 5.0進行Meta分析。對各研究效應量做異質性檢驗，根據異質性檢驗結果確定研究效應量合并的方法，若P≥0.05，說明實驗結果間同質，采用固定效應模型；反之采用隨機效應模型。采用加權均數差(WMD)及其95%可信區間(CI)、標準化均數差(SMD)及其95%CI為效應指標。

2 結 果

2.1 納入文獻共檢索出英文文獻58篇，中文文獻7篇，根據納入及排除標準，共3篇英文文獻入選本研究[9-11]。由于每篇文獻均研究了2個劑量的羅格列酮(2和8 mg)對AD的影響，且Harrington等[9]的研究中還包含2組不同人群的RCT研究,因此共有8項RCT研究納入本研究。所有文獻的基線數據，如認知功能以及其他能影響認知功能和研究結果(年齡、教育程度、性別)的基線指標在干預組與對照組之間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。各研究主要特點見表1。

表1 各文獻研究主要特點

2.2 認知功能療效評價共8項RCT研究比較了羅格列酮和安慰劑治療AD后研究對象在觀察終點時ADAS-cog評分變化。對此8項研究進行異質性檢驗，結果顯示：各研究間具有異質性(χ2=1378.02，P<0.01)，故采用隨機效應模型進行統計分析。Meta分析結果：WMD合并=-0.39,95%CI為(-0.69，-0.08)。治療組與對照組ADADS-cog評分變化比較差異有統計學意義(P=0.01)。見圖1。

剔除1項研究結果與其他研究結果差別較大的文獻進行敏感性分析，重新進行Meta分析后的結果與未排除時的結果比較，改變不明顯：各研究之間仍具有異質性(χ2=1 306.26，P<0.01)。經隨機效應模型進行統計分析后，WMD合并=-0.47,95%CI為(-0.79,-0.15)，治療組與對照組ADAS-cog評分變化比較差異有統計學意義(P<0.01)。

按藥物劑量進行亞組分析。2 mg羅格列酮與安慰劑：共有4項RCT報道了治療后研究對象的ADAS-cog評分變化在2組間的比較。異質性檢驗表明：各組研究之間具有異質性(χ2=997.62，P<0.01)，故用隨機效應模型進行統計分析。Meta分析結果：WMD合并=-0.43,95% CI為(-1.01，0.16)，治療組與對照組ADADS-cog評分變化比較差異無統計學意義(P=0.06)。8 mg羅格列酮與安慰劑：共有4項RCT報道了8 mg羅格列酮與安慰劑治療AD后研究對象在觀察終點時ADAS-cog評分變化比較。異質性檢驗表明：各組研究之間具有異質性(χ2=112.98,P<0.01)，故用隨機效應模型進行統計分析。WMD合并=-0.34,95%CI為(-0.55，-0.13)，治療組與對照組ADADS-cog評分變化比較差異有統計學意義(P<0.05)。見圖1。

納入文獻中共有6項RCT研究報道了羅格列酮與安慰劑治療AD后，研究對象在觀察終點時CDR或CIBIC+評分變化比較。異質性檢驗表明:各組研究之間具有異質性(χ2=1 469.57，P<0.01)。故用隨機效應模型進行統計分析。標準化均數差(SMD)的合并效應量為-1.09,95% CI為(-2.26,0.08)，治療組與對照組CDR或CIBIC+評分變化比較差異無統計學意義(P=0.07)。見圖2。

圖1 羅格列酮在認知功能方面對于AD療效的Meta分析

剔除2項與其他研究結果差別較大的文獻進行敏感性分析，重新進行Meta分析后的結果與未排除時的結果比較改變較明顯：各研究之間仍具有異質性(χ2=53.15，P<0.01)。經隨機效應模型進行統計分析后，SMD合并=-0.67,95%CI為(-1.03,-0.32)，治療組與對照組CDR或CIBIC+評分變化比較差異有統計學意義(P<0.01)。

按藥物劑量進行亞組分析。2 mg羅格列酮與安慰劑：共有3項RCT研究報道了2 mg羅格列酮與安慰劑治療AD后，研究對象在觀察終點時CIBIC+或CDR評分變化比較。異質性檢驗表明:各組研究之間具有異質性(χ2=887.31，P<0.01)。故用隨機效應模型進行統計分析。SMD合并=-1.80,95%CI為(-4.17,0.57)，治療組與對照組CIBIC+或CDR評分變化比較差異無統計學意義(P>0.05)。8 mg羅格列酮與安慰劑：共有3項RCT報道了8 mg羅格列酮與安慰劑治療AD后，研究對象在觀察終點時CDR或CIBIC+評分變化比較。異質性檢驗表明：各組研究之間具有異質性(χ2=327.13，P<0.01)。故用隨機效應模型進行統計分析。SMD合并=-0.38,95%CI為(-1.55,0.79)，治療組與對照組CDR或CIBIC+評分變化比較差異無統計學意義(P=0.53)。見圖2。

2.3 安全性評價本研究納入的8項RCT研究均報道了羅格列酮與安慰劑治療AD的安全性比較。異質性檢驗表明：各研究之間具有異質性(χ2=14.07，P=0.05),故用隨機效應模型進行統計分析。OR合并=1.16,95%CI為(0.97,1.37)，治療組與對照組在治療AD的安全方面比較差異無統計學意義(P=0.10)。見圖3。

按藥物劑量進行亞組分析。2 mg羅格列酮與安慰劑：共有4項RCT報道了2 mg羅格列酮與安慰劑治療AD的安全性比較。異質性檢驗表明：各組研究之間具有同質性(χ2=7.23，P=0.06),故用固定效應模型進行統計分析。OR合并=0.99,95%CI為(0.85,1.17)，治療組與對照組在治療AD的安全性方面比較差異無統計學意義(P=0.95)。見圖4。

8 mg羅格列酮與安慰劑：共有4項RCT報道了8 mg羅格列酮與安慰劑治療AD的安全性比較。異質性檢驗表明：各組研究之間具有同質性(χ2=0.63，P=0.89),故用固定效應模型進行統計分析。OR合并=1.33,95%CI為(1.13,1.56)，治療組與對照組在安全性方面比較差異有統計學意義(P<0.05)。見圖5。

2.4 發表偏倚本研究納入文獻較少，未進行倒漏斗圖分析。

3 討 論

羅格列酮是一種口服降糖藥物，可通過激活PPAR-γ增加外周組織對胰島素的敏感性，并且可以通過抑制NF-κB依賴性基因的表達產生較強的抗炎反應[17-18]。自Watson等[12]率先開展臨床試驗，提出羅格列酮可能是臨床上治療AD的新方法后，一些學者陸續報道了羅格列酮和吡格列酮在臨床試驗中對于AD的治療作用，但實驗結果缺乏一致性。本研究通過檢索以羅格列酮作為干預組、以安慰劑作為對照組的國內外文獻并進行Meta分析，結果顯示：以ADAS-cog評分變化作為治療評價指標，羅格列酮對于AD有一定的治療作用，但當以治療劑量分層進行亞組分析后發現：2 mg的羅格列酮并未顯示出對于AD的治療作用，而8 mg的羅格列酮對AD患者的認知功能有一定的改善作用，這提示羅格列酮與其對于AD的治療作用可能存在著一定的劑量反應關系，即隨著劑量的升高，療效也隨之增加。當以CDR或CIBIC+評分變化為評價指標時，羅格列酮并未顯示出一定的療效，經敏感性分析后，結果改變較明顯，即顯示出對于AD患者總體功能的改善作用，當按照羅格列酮的劑量分層進行亞組分析，其結果無較大變化，因此現有證據尚不足以推斷出羅格列酮在總體功能方面對AD患者的治療作用。以任一不良反應發生率作為安全性評價指標，羅格列酮與安慰劑相比在安全性上差異無統計學意義，但當按治療劑量分層進行亞組分析后發現:服用8 mg羅格列酮發生不良反應的危險較高，而2 mg羅格列酮與安慰劑相比在安全性上差異無統計學意義，提示隨著羅格列酮劑量的升高，其安全性可能隨之降低，在應用羅格列酮治療AD患者時應注意其不良反應的發生情況。以上證據表明：羅格列酮對于AD有一定的治療作用，這與之前在AD小鼠模型中發現的PPAR-γ激活劑可以降低淀粉樣斑塊的沉積，減輕突觸連接的損失，并改善記憶和認知功能的研究結果[19-21]一致，提示羅格列酮可能成為一種未來治療AD的新藥物。

圖2 羅格列酮在總體功能方面對于AD療效的Meta分析

圖3 羅格列酮治療AD發生不良反應的Meta分析

圖4 2 mg羅格列酮治療AD發生不良反應的Meta分析

圖5 8 mg羅格列酮治療AD發生不良反應的Meta分析

按照治療劑量進行亞組分析的結果提示：羅格列酮與其療效及安全性可能存在一定的劑量反應關系，即隨著劑量的提高，療效隨之上升，但其安全性隨之下降。今后可開展臨床試驗來探索用羅格列酮治療AD的合適劑量(即選擇2～8 mg的劑量)，以保證其療效及安全性。

本研究利用Meta分析的方法對所收集資料進行分析，除Meta分析方法本身的缺點之外，還存在一定的局限性：①現階段國內外報道的關于PPAR-γ激活劑治療AD的臨床試驗較少，本研究只納入3篇文獻，得到的結果可能存在一定的偏倚。②研究所收集的只是公開發表的文獻，大量未公開發表的文獻無法檢索，可能存在一定發表性偏倚。因此,還需要大量嚴格設計的、大樣本的RCT來進一步驗證和支持。

[參考文獻]

[1]Tzimopoulou S,Cunningham VJ,Nichols TE,et al.A multi-center randomized proof-of-concept clinical trial applying[18F]FDG-PET for evaluation of metabolic therapy with rosiglitazone XR in mild to moderate Alzheimer’s disease[J].J Alzheimers Dis,2010,22(4):1241-1256.

[2]Hebert LE,Scherr PA,BIenias JL,et al.Alzheimer’s disease in the US population:prevalence estimates using the Census[J].Arch Neurol，2000,60(8):1119-1122.

[3]Lovestone S.Biomarkers in Alzheimer’s disease[J].J Nutr Health Aging,2006,10(2):118-122.

[4]Akuffo EL,Davis JB,Fox SM,et al.The discovery and early validation of novel plasma biomarkers in mild-to-moderate Alzheimer’s disease patients responding to treatment with rosiglitazone[J].Biomarkers,2008,13(6):618-636.

[5]Craft S.Insulin resistance syndrome and Alzheimer disease: Pathophysiologic mechanisms and therapeutic implications[J].Alzheimer Dis Assoc Disord,2006，20(4):298-301.

[6]聶宏偉,徐 勇,張耀東,等.糖尿病對阿爾茨海默病發病風險的Meta分析[J].現代預防醫學,2010,37(7):1224-1226.

[7]Balfour JA,Plosker GL.Rosiglitazone[J].Drugs,1999,57(6): 921-930.

[8]Strum JC,Shehee R,Virley D,et al.Rosiglitazone induces mitochondrial biogenesis in mouse brain[J].J Alzheimers Dis,2007,11(1): 45-51.

[9]Risner ME,Saunders AM,Altman JF,et al.Efficacy of rosiglitazone in a genetically defined population with mild-to-moderate Alzheimer’s disease[J].Pharmacogenomics J,2006,6(4):246-254.

[10]Gold M,Alderton C,Zvartau-Hind M,et al.Rosiglitazone monotherapy in mild-to-moderate Alzheimer's disease: results from a randomized,double-blind,placebo-controlled phase Ⅲ study[J].Dement Geriatr Cogn Disord,2010,30(2):131-146.

[11]Harrington C,Sawchak S,Chiang C,et al.Rosiglitazone does not improve cognition or global function when used as adjunctive therapy to AChE inhibitors in mild-to-moderate Alzheimer’s disease: two phase 3 studies[J].Curr Alzheimer Res,2011,8(5):592-606.

[12]Watson GS,Cholerton BA,Reger MA,et al.Preserved cognition in patients with early Alzheimer disease and amnestic mild cognitive impairment during treatment with rosiglitazone: a preliminary study[J].Am J GeriatrPsychiatry,2005,13(11):950-958.

[13]Jadad AR，Moore A.Carrol D,et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials is blinding necessary[J].Control Clin Trials，1996，17(1)：1-12.

[14]Rosen WG,Mohs RC,Davis KL.A new rating scale for Alzheimer’s disease[J].Am J Pksychiatry,1984,141(11):1356-1364.

[15]Morris JC.The Clinical Dementia Rating(CDR):current version and scoring rules[J].Neurology,1993,43(11):2412-2412.

[16]Knopman DS,Knapp MJ,Gracon SI,et al.The Clinical Interview-Based Impression(CIBI):a clinician’s global change rating scale in Alzheimer’s disease[J].Neurology,1994(12):2315-2321.

[17]Straus DS,Glass CK.Anti-inflammatory actions of PPAR ligands: new insights on cellular and molecular mechanisms[J].Trends Immunol,2007,28(12):551-558.

[18]Ghisletti S,Huang W,Ogawa S,et al.Parallel SUMOylation-dependent pathways mediate gene- and signal-specific transrepression by LXRs and PPAR-γ[J].Mol Cell,2007,25(1):57-70.

[19]Nicolakakis N,Aboulkassim T,Ongali B,et al.Complete rescue of cerebrovascular function in aged Alzheimer’s disease transgenic mice by antioxidants and pioglitazone,a peroxisome proliferator-activated receptor-γagonist[J].J Neurosci,2008,28(37): 9287-9296.

[20]Pedersen WA,McMillan PJ,Kulstad JJ,et al.Rosiglitazone attenuates learning and memory deficits in Tg2576 Alzheimer mice[J].Exp Neurol,2006,199(2): 265-273.

[21]Toledo EM, Inestrosa NC.Activation of Wnt signaling by lithium and rosiglitazone reduced spatial memory impairment and neurodegeneration in brains of an APPswe/PSEN1DeltaE9 mouse model of Alzheimer's disease[J].Mol Psychiatry,2010,15(3): 272-285,228.