ATG聯合環孢素A治療重型再生障礙性貧血近期療效分析

楊 巖，王曉萌，林 海，李 薇，石秀敏，孫京男

(吉林大學第一醫院血液腫瘤中心，吉林 長春130021)

重型再生障礙性貧血(severe aplastic anemia,SAA)病情兇險，進展快，病死率高，需盡早治療。異基因造血干細胞移植和免疫抑制劑治療是目前治療的兩種主要手段，對于年齡大于40歲或是不論年齡大小無HLA匹配的同胞供者，首選免疫抑制劑治療(immunosuppressive therapy,IST)[1]。T細胞介導的免疫機制異常在再生障礙性貧血 (AA)的發病機制中占有主要地位。抗人胸腺細胞球蛋白(anti-thymocyte globulin,ATG)是一種高效價抗人T淋巴細胞免疫球蛋白制劑，用人體Jurkat細胞系的T淋巴母細胞免疫兔/馬獲得抗血清經分離而成，是一種抗T淋巴細胞的多克隆抗體溶液，輸注后引起T淋巴細胞衰竭，故具有免疫抑制活性。ATG聯合環孢素A (cyclosporin A,CsA)被認為是治療SAA的標準IST方案。本文作者總結2009年12月—2011年5月就診于吉林大學第一醫院血液腫瘤中心，并接受ATG聯合CsA治療的SAA患者15例，觀察其治療后臨床表現的改善、外周血象和骨髓象的變化，以及用藥期間的不良反應，旨在對聯合免疫抑制劑治療SAA的療效做出初步評價，并分析影響療效及預后的相關因素，為臨床使用ATG聯合CsA治療SAA提供更多的經驗。

1 資料與方法

1.1 臨床資料接受ATG聯合CsA免疫治療的SAA患者共15例，其中男性6例，女性9例，年齡6～62歲，中位年齡24歲。診斷均排除陣發性睡眠性血紅蛋白尿、骨髓增生異常綜合征、急性造血停滯，符合SAA的診斷標準[2]，并將其中中性粒細胞絕對值(NE#)<0.2×10 L-1者診斷為極重型再生障礙性貧血(VSAA)。

1.2 治療方案所有患者明確診斷后，需在無感染，或感染得到控制，體溫恢復正常至少5 d后；血紅蛋白(Hb)≥80 g·L-1，血小板(PLT)≥20×109L-1；行鎖骨下靜脈穿刺插管、理發、藥浴后進入層流病房，然后接受IST。

1.3 IST方案所有患者均聯合應用兔ATG (法國Sanstat公司)和新山地明膠囊(CsA，北京諾華公司)。使用方法：ATG 3 mg·kg-1·d-1，共5 d，緩慢靜脈輸注，持續12～16 h。為防治急性過敏反應及血清病反應，第1天使用ATG必須做過敏試驗。CsA自第16天始用，以3～5 mg·kg-1·d-1劑量起始。服藥2周后檢測CsA血藥濃度，調整用藥劑量，使CsA血清谷濃度維持在150～250 μg·L-1，兒童為100～150 μg·L-1，峰濃度200～400 μg·L-1。ATG治療后1～5 d開始應用粒細胞集落刺激因子(G-CSF，金磊賽強或惠爾血)150～300 μg·d-1；促紅細胞生成素(EPO)1萬U，隔日1次；白細胞介素11(IL-11) 1.5～3.0 mg·d-1；1～2個月后，視血象恢復情況停用造血生長因子。

1.4 療效觀察①血常規回升時間及幅度；②骨髓造血功能恢復情況；③血制品輸注間隔時間。

1.5 療效判定標準ATG聯合CsA治療4個月后評估療效，療效評定采用以下標準[3]：完全治療反應(CR)，部分治療反應(PR)，無治療反應(NR)，CR+PR為治療有效。治療后3個月內死亡為早期死亡，納入治療相關不良反應分析。

1.6 統計學分析采用SPSS 13.0統計軟件進行統計分析，四格表資料采用Fisher 精確概率檢驗。

2 結 果

2.1 總體療效隨訪15例SAA患者，中位隨訪時間 9個月，其中5例因隨訪未超過4個月，尚未能進行療效評價。其余10例患者中，CR 4例(40%)，PR 4例(40%)，總有效率為80.0%，1例無效(10%)，1例(10%)在接受ATG治療40 d后因嚴重感染(敗血癥并發肺部真菌感染)早期死亡。單因素分析結果顯示：性別、年齡、疾病嚴重程度、疾病診斷到接受ATG治療時間間隔、初診時網織紅細胞計數、治療并發嚴重感染及既往肝炎感染史等情況均與療效無關。見表1。

2.2 血象恢復情況有效病例在ATG聯合CsA治療后1～2個月內臨床癥狀改善；患者外周血象變化：1個月后首先出現白細胞及中性粒細胞絕對值回升，血紅蛋白的回升多在2個月以后，血小板回升最慢，但在治療3～4個月左右血小板數量多可保持穩定狀態。ATG治療后4個月內，治療有效的8例患者群體血象變化見表2。

2.3 不良反應目前觀察到的主要不良反應如下：① 感染。15例患者接受ATG治療后間歇1個月內，共有6例(40%)發生不同程度的感染，其中上呼吸道感染1例，透壁性腹膜炎并發敗血癥1例，真菌性肺炎并發敗血癥2例，敗血癥2例；②過敏反應。靜脈輸注ATG期間共有4例發生急性過敏反應，其中1例出現休克，15例患者均完成5 d ATG給藥，4例發生血清病反應，過敏反應發生率為53%；③ 心血管系統疾病。共3例出現心律失常；④ 電解質紊亂。共發生4 例，均為低鉀、低鈉及低鈣血癥。

表1 10例SAA患者ATG療效的單因素分析

3 討 論

德國的一項前瞻性隨機研究[4]證實：與單獨使用ATG相比，ATG聯合CsA能有效提高初次治療反應率，提高治療后前3個月內的外周血細胞數值，從而縮短嚴重全血細胞減少的時間，降低二次使用ATG挽救治療的可能性，故ATG和CsA被認為是IST的基礎用藥。ATG聯合CsA治療可發揮各藥物的協同作用，同時有效降低不良反應的發生率。目前，對于首次IST治療后多久判定療效尚無定論。國外一項多中心研究[5]對初次接受IST患者觀察1年以上，僅少數患者治療反應延遲至4個月后，故建議4個月時應就是否進行解救或替代治療作出決策。通過觀察本組8例有效患者發現：通常在治療后1～2個月可觀察到病情的好轉，白細胞首先升高，2～3月逐漸脫離血制品輸注，此時血紅蛋白與血小板逐漸穩定，并緩慢回升，但也有血紅蛋白及血小板恢復較晚者，于ATG治療4個月后才出現此兩系細胞的穩定和回升，這與文獻報道[5]一致。有效者應繼續服用CsA，并逐漸減量至可維持滿意血細胞水平的最小劑量，早期或驟然停用CsA可致病情加重或反復[6]。此外，IST聯合重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)的療效尚未得到證實。有文獻[7]報道：在ATG治療后加用rhG-CSF雖然對患者的總體生存期及無疾病生存期無顯著療效，但能降低感染發生率，減少住院時間，從而提高生存質量。1ST雖取得良好的治療反應，但仍有約30%的SAA患者接受IST后無效，這類患者感染風險增加，死亡率高。因此如何有效預測IST療效反應，從而降低治療的被動性和盲目性成為目前研究的熱點。本文作者對10例已到評估時間的患者進行了單因素分析對比，結果顯示：性別、年齡、疾病嚴重程度、疾病診斷到接受ATG治療時間間隔、初診時網織紅細胞計數、治療并發嚴重感染及既往肝炎感染史等情況均與療效無關，與文獻報道不盡相同，可能與本組病例數偏少有關。因此，醫務工作者還需要進一步加強基礎研究與療效分析的互相配合，更多地加入到跨地域、多中心的合作中，從而給予規范化治療，使SAA患者獲得最佳療效。

表2 8例治療有效患者ATG治療前及治療后4個月內血象變化

[參考文獻]

[1]Young NS,Bacigalupo A,Marsh JC.Aplastic anemia: pathophysiology and treatment[J].Biol Blood Marrow Transplant,2010,16(1):119-125.

[2]中華醫學會血液學分會紅細胞疾病(貧血)學組.再生障礙性貧血診斷治療專家共識[J].中華血液學雜志,2010,31(11):790-792.

[3]英國血液病學標準委員會.獲得性再生障礙性貧血診治指南[J].國外醫學：輸血及血液學分冊，2005，28(1)：97-107．

[4]Frickhofen N,Rosenfeld SJ.Immunosuppressive therapy of aplastic anaemia with antithymocyte globulin and cyclosporine[J].Semin Haematol，2000,37(1):56-68.

[5]Frickhofen N,Heimpel H,Kaltwasser JP,et al.Antithymocyte globulin with or without cyclosporin A: 11-year follow-up of a randomized trial comparing treatments of aplastic anemia[J].Blood,2003,101(4):1236-1242.

[6]Saracco P,Quarello P,Iori AP,et al.Cyclosporin A response and dependence in children with acquired aplastic anemia：a multicenter retrospective study with long-term observation follow up[J].Br J Haematol,2008,140(2):197-205.

[7]Tichelli A,Schrezenmeier H,Socié G，et al.A randomized controlled study in patients with newly diagnosed severe aplastic anemia receiving antithymocyte globulin (ATG),cyclosporine,with or without G-CSF: a study of the SAA Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation[J].Blood,2011,117(17):4434-4441.