達托霉素及其衍生物生物合成的研究進展

萬 濤，齊海山，陳云琳，聞建平

（1天津大學化工學院，天津，300072；2北京交通大學理學院，北京，100044）

進展與述評

達托霉素及其衍生物生物合成的研究進展

萬 濤1，齊海山1，陳云琳2，聞建平1

（1天津大學化工學院，天津，300072；2北京交通大學理學院，北京，100044）

隨著高致病耐藥菌的不斷出現，臨床上對新抗生素的需求十分迫切。達托霉素作為環脂肽類抗生素的第一個產品對耐藥菌有很好的殺菌效果，且制劑用藥方便，毒副作用小，被公認為病原菌最后一道防線——萬古霉素的最佳替代品。本文在介紹達托霉素的理化特征和抗菌活性、合成基因簇的研究成果的基礎上，重點對達托霉素及其衍生物的研究狀況進行了綜述，對達托霉素的生產及其衍生物的開發進行了展望：結合系統生物學為已有的達托霉素產生菌進一步進行代謝工程改造提供指導；通過合成生物學使達托霉素衍生物成為新型抗生素。

達托霉素；合成基因簇；衍生物；系統生物學；合成生物學

病原菌對抗生素的普遍耐藥性是全球面臨的嚴峻挑戰，每年都有成百上千耐藥病原菌種出現。萬古霉素曾經被公認為抗革蘭氏陽性菌的最后一道防線，現在在國外已經發現了很多該藥的抗性菌株。因此開發一種具有新型作用機理的能有效抑制耐藥性病原菌的新型抗生素意義重大。達托霉素（Daptomycin）是一種由玫瑰孢鏈霉菌（Streptomyces roseosporus）中通過非核糖體蛋白合成酶（NRPS）機制合成的由13個氨基酸和一個正癸酸脂肪酸尾組成的環脂肽類新型抗生素[1]。其在體外對大多數革蘭氏陽性菌均有抑制作用，而且對許多耐藥菌，如耐萬古霉素的腸球菌（VRE）、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）和凝固酶陰性的葡萄球菌（CNS），仍具有較強的活性[1-2]。被公認為萬古霉素的最佳替代品。

本文主要對達托霉素的理化特征和抗菌活性、合成基因簇的研究成果、達托霉素及其結構衍生物的研究狀況進行了綜述，同時結合系統生物學和合成生物學對達托霉素的生產及其衍生物的開發進行了展望。

1 達托霉素的理化特征和抗菌活性

達托霉素，化學名為N-癸酰-L-色氨酰-L-天冬酰胺酰-L-天冬氨酰-L-蘇氨酰甘氨酰-L-鳥氨酰-L-D-天冬氨酰-D-丙氨酰-L-天冬氨酰甘氨酰-D-絲氨酰-threo-3-甲基-L-谷氨酰-3-丙氨酸ε1-內酯，其表觀分子式為 C72H101N17O26，相對分子質量為1620.67[3]，化學結構式如圖1。

達托霉素具有在體外抗絕大多數的臨床革蘭陽性菌的作用。對于那些可選擇的抗生素很少的耐藥菌，如耐萬古霉素的腸球菌（VRE）、耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）、糖肽類敏感的金葡菌（GISA）、凝固酶陰性的葡萄球菌（CNS）和耐青霉素的肺炎鏈球菌（PRSP）的感染具有有效的殺菌和抑菌效果[4]。達托霉素2003年被FDA批準用來治療由革蘭氏陽性菌引起的皮膚和皮膚結構感染，并于2006年被 FDA批準用來治療由革蘭氏陽性菌引起的菌血癥和由金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）引起的右側心內膜炎[5]。

達托霉素的抑菌作用依賴于Ca2+，其作用機制比較新穎，具體機理還沒有得到徹底的闡明。達托霉素不能透過細胞膜，在Ca2+存在的條件下，形成由 14～16個分子組成的寡聚分子膠團將以非共價鍵的形式結合到細胞膜上達托霉素的作用靶位結合蛋白（DBPs），該蛋白已由Boaretti M和Canepari P分離得到[6]。達托霉素可擾亂細胞膜對氨基酸的轉運，從而阻礙細菌細胞壁肽聚糖的磷壁(酸)脂質（LTA）的生物合成[7]，改變細胞質膜的性質；另外，它還能通過破壞細菌的細胞膜，使其內容物外泄而達到殺滅細菌的目的。也有報道是其與細胞膜的結合，導致膜電位的降低，從而破壞胞內 RNA和DNA的合成，最終抑制細菌生長[8]。

基于以上研究，達托霉素作用的機理假設模型被提出[6,9-10]。這一模型認為，達托霉素在Ca2+的存在下，先有14～16個分子形成寡聚分子膠團，這個達托霉素的聚會膠團將達托霉素運送到革蘭氏陽性致病菌的細胞膜，以較高的局部濃度和有效的殺菌構象作用于細胞膜。達托霉素膠團然后侵入革蘭氏陽性病菌細胞膜，造成細胞膜的破損，導致細胞內溶質外泄，細胞去極化，從而將病菌殺死（如圖 2）。

圖1 達托霉素結構式

2 達托霉素合成基因簇

1996年，M cHenney等[11]將轉座子 Tn5099、 Tn5096插入S. roseospous(ATCC31568) 染色體時發現，Tn5099誘導的轉化子達托霉素產量，以及產紅、黑色素的性狀發生改變。根據篩選出的5株不產或低產達托霉素的轉化子，判定達托霉素的合成基因簇位于染色體的Dral和AsnI片段上。進一步研究表明，達托霉素的合成基因位于S. roseospous線型染色體400～500kb的片段上[12]。

作為環脂肽類抗生素，達托霉素也是由非核糖體蛋白合成酶 Non-Ribosomal Peptide Synthetase（NRPS）指導合成的，NRPS同時具備聚合酶和指導合成模板的作用[6,13]。2005年，M iao等[14]克隆了達托霉素生產菌的編碼基因，闡明了達托霉素生物合成基因簇。達托霉素合成基因簇的結構與功能如圖3所示。合成基因簇長達128 kb，其中dptA、dptBC、dptD三個大片段基因分別編碼 NRPS的DptA、DptBC和DptD三個亞基。DptA主要負責Trp1至Gly5前5個氨基酸前體的縮合；DptBC指導合成Orn6到D-Ser11肽鏈的合成，而DptD負責最后兩個非蛋白氨基酸3mGlu12和Kyn13的縮合。NRPS上游的dptE，dptF分別編碼ACP酰基合酶和酰基載體蛋白，參與達托霉素的酰化過程：正癸酸在ACP酰基合酶催化下形成正癸酰AMP，繼而被傳遞到酰基載體蛋白上，酰化達托霉素的Trp尾，以開啟達托霉素合成的第一步。而下游的附屬基因dptG是一個達托霉素合成正調控基因，其作用的具體機理尚未明確；dptH在達托霉素合成的過程中起到糾錯作用，清除錯誤引入的前體，以提高合成效率。dptI和dptJ則編碼達托霉素非蛋白氨基酸特殊前體。dptI編碼甲基轉移酶，是合成3mGlu的關鍵酶；dptJ則編碼色氨酸2,3雙加氧酶催化Trp有氧降解合成Kyn。

圖2 達托霉素的作用機理假設模型[6]

圖3 達托霉素合成基因簇的功能與結構

3 達托霉素及其衍生物的合成

3.1 前體導向發酵法合成達托霉素

研究發現，在達托霉素的發酵液中流加不同的脂肪酸或脂肪酸酯，利用微生物自身的生物轉化作用，可以直接合成帶有不同側鏈的A 21978C衍生物。首先通過玫瑰孢鏈霉菌發酵生成母核化合物 A 21978C，然后向發酵液中補加前體癸酸以提供側鏈，通過生物酰化作用合成達托霉素。采用廣布多點的方法分散添加癸酸，產出的達托霉素為A 21978C的主要成分，并易于純化。目前該方法已成為達托霉素的主流生產方式。Bertetti等[15]在發酵時流加體積比為1∶1的正癸醛和油酸甲酯的混合液，發酵230 h后，產量可達1.5 g/L。

當下達托霉素的國際研究熱點，集中在達托霉素結構衍生物的開發。主要通過半合成修飾法、酶化學法以及新型的組合生物技術來篩選獲得具有更優特性的新型抗生素物質。

3.2 半合成修飾法合成達托霉素衍生物

達托霉素起初是作為 A21978C混合物的一個組分被分離出來的。由于A21978C中尾部含有較長的脂肪酸鏈的成分由于臨床毒性較大，所以起初的研究是通過酯交換的方法修飾 A21978C尾部的脂肪酸鏈，來篩選低毒而具有高效殺菌活性的成分，這為通過替換尾部脂肪酸而獲得高效達托霉素的衍生物打下了堅實的基礎[16]。Debono等[17]和 Boeck等[18]從游它鏈霉菌Actinoplanes utahensis分離出來的高效的脫酰酶，將 A21978C中尾部的脂酰基去掉，然后再將側鏈基團用親核試劑保護，然后用活化好的脂酰基利用化學方法重新將 A21978C母核脂酰化，合成A21978C的衍生物，但這些達托霉素的脂酰基衍生物的抗菌活性均低于達托霉素。通過Edman-type降解反應將N端的兩個氨基酸去掉，然后用癸酰化的各種二肽與殘余的十一氨基酸肽鏈組合，以形成尾部兩個氨基端被其它氨基酸替換的達托霉素的衍生物。發現第 2位的 D-Asp被替換成L-Asp后，衍生物的抗菌活性要比達托霉素低10倍以上。對第6位Orn的δ氨基進行酰化修飾。對一系列的Orn的δ氨基酰化衍生物的抗菌活性進行檢測，發現將長鏈的烷基連接到Orn的δ氨基幾乎不再具有抗菌活性，而將Trp連接到δ氨基上可保留抑菌活性，但此衍生物的M IC（最小抑菌濃度）大幅提高。進一步，通過Orn的δ氨基的還原型烷基化反應，可生成包括磺胺基在內的一系列芐型衍生物化合物，研究表明這些極性基團的衍生物可保留一定抗菌活性[19-21]。

3.3 酶化學法合成達托霉素衍生物

對于達托霉素合成機理的深入認識，使得綜合利用有機合成和酶催化的化學酶催化方法可以用來合成達托霉素的衍生化合物。催化單元是位于NRPS的C-末端的TE-結構域。整個的NRPS酶合成機制被固基肽鏈合成機制所替代，即用離體的TE-結構域催化被活化的硫脂底物（此硫脂底物來模擬天然的與酰基載體蛋白連接的寡肽鏈）形成環化的肽鏈[22-26]。將來自于CDA（天藍色鏈霉菌合成的鈣依賴性抗生素）非核糖蛋白合成酶的 TE-結構域與達托霉素的NRPS重組而獲得達托霉素的結構類似物。這種方法可以將達托霉素肽鏈中7個位點的氨基酸進行修飾和替換，其中包括與Ca2+結合的酸性功能位點DXDG。將第12位的3mGlu替換成Glu，與達托霉素相比，M IC提高了7倍；將第13為的Kyn替換成Trp，同樣也會使M IC提高。將第Asp7和Asp9替換成Asn，衍生化合物的抗菌活性完全喪失，而將Asp3替換成Asn，則相應的達托霉素衍生物的抗菌活性沒有明顯降低。Kopp等[23]利用來自A54145與達托霉素NRPS的TE-結構域將線性的硫脂通過酶催化的方法環化，以合成達托霉素和A54145的雜合化合物。一個包含達托霉素環外肽鏈和A54145環內肽鏈的衍生物表現出了與達托霉素相當的M IC，這為尋找具有更高抗菌活性的雜合脂肽分子帶來而來曙光。

綜上，半合成修飾法和酶化學合成法，在體外合成達托霉素的衍生物，步驟繁瑣，過程復雜，產物回收率低，成本高。并且由于3mGlu原料的缺乏，用化學合成或化學與酶結合催化的方法改造達托霉素母核比較困難。因此研究人員轉向了利用組合生物技術來合成和篩選新的達托霉素衍生物。

3.4 組合生物技術合成達托霉素衍生物

圖4 組合生物合成的研究原理

組合生物合成技術是在微生物次級代謝產物合成基因簇和合成酶機理研究的基礎上，將不同生物合成基因簇亞單位進行重排或替換，并經過翻譯后修飾產生新的一系列天然產物衍生物，而后從中篩選活性優于天然化合物的現代生物工程技術，如圖4所示。利用組合生物合成技術，通過對達托霉素的合成基因簇進行敲除、重組、替換，可以精確的實現對達托霉素的結構修飾[27]。其它鏈霉菌合成的大環內脂脂肽類抗生素，如天藍色鏈霉菌合成的CDA，弗氏鏈霉菌合成的A54145與達托霉素結構類似都有十個氨基酸的內脂大環結構，而且大環內氨基酸的種類也排布也很類似，且這3種脂肽抗生素的合成基因簇NRPS各亞基的結構和功能都很相似。這為利用組合生物技術，合成達托霉素衍生物成為可能[14,28]。而且利用λ噬菌體的RED重組系統可以將NRPS的亞基內的功能模塊或整個亞基替換成其它NRPS系統的亞基或功能模塊，通過將原有的亞基或模塊敲除，而將重新組合的模塊通過含有強啟動子的表達載體重新導入玫瑰孢鏈霉菌，實現缺失功能的互補，從而可以合成具有新性質的脂肽類抗生素分子[27]。

組合生物技術目前已經成為國外制藥公司研發達托霉素相關衍生物的主要策略。其主要在亞基互換、結構域互換、氨基酸修飾及脂肪酸修飾這4個方向上對達托霉素進行衍生化，如圖5所示[29]。

圖5 組合生物合成達托霉素衍生物的4個方向[30]

3.4.1 亞基互換

M iao等[30]將達托霉素的合成基因dptD（負責連接肽環上最后的兩個氨基酸3mGlu12,Kyn13），與來源于弗氏鏈霉菌A54145合成基因簇的lptD，來源于天藍色鏈霉菌CDA合成基因簇的CDAPS3進行相互替換，合成第13個氨基酸為Ile或Trp而不是Kyn的達托霉素衍生物。用lpD替換DptD后，可以保持原來產量的25%。而用CDAPS3替換DptD可以達到保持到原來產量的50%。產量的降低可能是由于dptBC與互換的基因交流的受阻。

3.4.2 結構域互換

通過精確的敲除和替換基因DptBC內部的結構域，改變NRPS結構域所結合的特定氨基酸，也可完成對達托霉素分子結構的改造。Nguyen等[27]利用插入基因tetA敲除負責編碼CAAlaTE的DNA序列，隨后使用編碼CASerTE的DNA序列替換tetA，從而完成結構域CAAlaTE對CASerTE的替換。同樣，也可以利用結構域CASerTE對CAAlaTE進行替換。將上述的改造質粒導入S. roseospruseUA431，可以成功表達出達托霉素的D-Ala11和D-Ser8衍生物。

3.4.3 氨基酸修飾

將負責編碼谷氨酸甲基轉運酶的DptI基因敲除，所得產物中的3mGlu12變為Glu12。研究發現3mGlu12對抗菌活性是重要的，在不同的環境下將其替換掉會導致產品M IC升高8倍或32倍[31]。許多亞基或結構域的互換，都是伴隨其它改造發生的，包括刪除DptI在內的一系列手段的運用可建立一個脂肽的組合文庫。所得的一些新型脂肽對革蘭陽性菌有很好的活性，活性最強的是修飾了第8或第11位點或兩個位點都修飾了的化合物。Nguyen等[32]利用λ噬菌體重組缺陷突變型介導的組件在A54145生產菌株S. fradiae內部進行替換，通過異位反式互補系統，制得許多種新的A54145和達托霉素的雜合脂肽，其中幾種化合物在牛表面活性劑存在時仍有很強活性。

3.4.4 脂肪酸修飾

在發酵過程中流加不同的脂肪酸或脂肪酸酯，達托霉素分子的側鏈癸酸基可以被反異構十一烷酰、反式十二烷酰、反異構十三烷酰等基團替代，形成新的達托霉素結構類似物[17,19]。

4 結 語

目前，對達托霉素及其衍生物的生物合成研究正在朝著多尺度、系統化、合成生物學的方向發展。對模式微生物（如天藍色鏈霉菌）的代謝網絡、基因調控的深入研究，為研究玫瑰孢鏈霉菌提高達托霉素產量提供了借鑒意義；隨著合成生物學的蓬勃發展，理性重構達托霉素衍生物的合成途徑，使菌株按照人類的意愿來合成特定的達托霉素衍生物成為可能。

（1）對達托霉素生產菌的研究應采用系統生物學的技術手段，從構建代謝網絡模型、明確達托霉素合成途徑與中心代謝途徑和其它胞內代謝途徑之間的關系、基因調控等方面入手，逐步、系統的改變工程菌的外部生長條件和內部組成成分，觀察響應，整合數據，從而得到準確、可信的模型，利用所構建的高精度模型，為已有的達托霉素產生菌進一步進行代謝工程改造提供指導。

（2）對達托霉素衍生物的合成生物學研究為開發具有更優性質的新型抗生素指明了方向。合成生物學倡導將不同的代謝途徑組成“模塊”，各“模塊”之間按照統一的“接口”進行連接并表達相應的途徑。從而理性重構達托霉素衍生物的合成途徑，使菌株按照人類的意愿來合成特定的達托霉素衍生物。達托霉素抗菌機制的闡明及藥物新靶點的發現，為篩選新型抗生素提供了有效突破口。隨著合成生物學的蓬勃發展以及針對不斷出現抗性菌的問題，采用自上而下法對達托霉素合成基因簇進行重新設計、改造及優化，在不久的將來，可以根據治療性質和目的不同以構建全新的達托霉素衍生物。

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Research progress of biosynthesis of daptom ycin and its derivative

WAN Tao1，QI Haishan1，CHEN Yunlin2，WEN Jianping1
（1School of Chemical Engineering and Technology，Tianjin University，Tianjin 300072，China;2College of Science，Beijing Jiaotong University，Beijing 100044，China）

With continuous appearance of highly pathogenic bacteria which are resistant to antibiotics，the need for new antibiotics becomes much pressing in clinical medicine. As the first production of cyclo-lipotpeptied antibiotics daptomycin has effective bactericidal effect to antibiotic resistant bacteria. Because of its convenience in preparation and treatment，as well as insignificant side effects，daptomycin is the perfect replacement of vancomycin recognized as the last line of defense to pathogen. On the basis of introducing physical and chem ical characteristics，antimicrobial activity and research achievement of synthetic genetic cluster of daptomycin，this paper mainly summarizes research situation of daptomycin and its derivatives. And the paper also presents perspectives about production of daptomycin and development of its derivatives，including combining w ith system biology to provide guidance for daptomycin strains’ further metabolic engineering improvement and utilizing synthetic biology to make derivatives of daptomycin new antibiotic.

daptomycin；synthetic genetic cluster；derivative；system biology；synthetic biology

X 703；X 705

A

1000–6613（2012）07–1581–06

2012-01-12；修改稿日期：2012-02-09。

國家自然科學基金項目（21076022）。

萬濤（1968—），男，博士研究生，教授級高級工程師。聯系人：聞建平，教授，博士生導師，主要從事生物化工領域研究。E-mail jpwen@tju.edu.cn。