藥品GMP檢查指南規范性研究

北京市藥品監督管理局藥品認證管理中心

北京大學醫藥管理國際研究中心

屈浩鵬 俞堅靜 張鳳梅 張娟 李衛華張如坤 宋然然 江濱 楊松

編者按： 藥品認證是藥品監管部門對藥品研究、生產、經營、使用單位實施相應質量管理規范進行檢查、評價并決定是否發給相應證書的過程，是保證百姓用藥的“安防線”。2011年3月開始施行的新版GMP對藥品生產企業管理水平和產品質量要求更高。同時，也考驗著藥監工作人員的執法水平。本刊從2012年7月起開辟“藥品認證論壇”專欄，并對藥品認證相關知識進行探討，促進新版GMP施行。

第一部 引言

一、研究背景

2011年1月17日《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》發布，于2011年3月1日起施行，無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品、中藥制劑等五個附錄也同時生效。

2010版GMP共14章、313條，相對于1998年版藥品GMP，篇幅大量增加。新版藥品GMP吸收歐盟等地區的先進經驗，結合我國國情，按照“軟件硬件并重”的原則，貫徹質量風險管理和藥品生產全過程管理的理念，更加注重科學性，強調指導性和可操作性，邁出了GMP國際化的重要一步。

北京市藥品監督管理局積極貫徹落實2010版GMP的實施，從提高企業和監管人員認識水平入手，齊抓共管，穩步推進。同時作為實施GMP認證的核心部門，為進一步推動GMP檢查工作的進行，提升北京市2010版GMP認證檢查的質量，根據國家局發布的《關于印發藥品生產質量管理規范認證管理辦法的通知》的精神，北京市藥品監督管理局藥品認證管理中心組織專家編寫《〈藥品生產質量管理規范〉（2010年修訂）檢查指南》，以建立和完善質量管理體系、確保藥品GMP認證工作質量。

為探索GMP檢查指南建立的現實需求，分析建立的可行性，探討GMP檢查指南的制定原則，保障GMP檢查指南的前瞻性、權威性、可操作性、針對性和有效性，提升GMP檢查指南的科學水平，建立起GMP檢查指南動態管理機制，北京市藥品管理認證中心和北京大學醫藥管理國際研究中心特地開展GMP檢查指南的規范性研究，以期能夠對后期的指南編寫提供戰略性指導。

二、研究內容

本次研究的主題是藥品GMP檢查指南規范性研究，研究的最終目的是指導建立藥品GMP檢查指南以及GMP檢查指南的動態管理機制。

主要的研究內容包括：

1、對已有的藥品GMP檢查指南相關問題進行回顧性分析，總結我國GMP制度的發展歷程，回顧我國GMP認證檢查的有關規定，對我國的GMP檢查指南的現狀進行分析，并提煉出在實施過程中存在的問題。

2、對GMP檢查指南較為完善的國家進行探索，以期了解現階段國外GMP指南的現狀，并從中總結出可用于中國制定GMP指南的經驗，尤其是關于GMP檢查指南的動態管理長效機制。

3、對GMP檢查指南的需求狀況進行分析。從國家局的整體工作部署要求、各省推進GMP規劃方案，以及企業對于GMP檢查指南需求等角度進行分析，并對GMP檢查員的檢查指南需求進行分析。

4、藥品GMP檢查指南的可行性研究?？尚行苑治霭ㄈ齻€維度：法律依據、戰略要求和國外實踐經驗。法律依據主要是從制定藥品GMP檢查指南的法律法規授權、原則性要求、有關內容等方面進行闡述；戰略要求則從藥品安全戰略、藥品安全規劃等國家宏觀層面，并結合北京市具體情況加以分析；國外實踐經驗則強調了藥品GMP檢查指南的實踐基礎和經驗。

5、提出建立GMP檢查指南的基本編寫原則，明確GMP檢查需要達到的效果，搭建GMP檢查指南的基本框架，為GMP檢查指南的編寫提供戰略性指導。

6、對指南本身的動態管理機制進行分析，建立GMP檢查指南的動態調整機制，從制度上保障GMP檢查指南的有效運行。

三、研究方法

(一)文獻調研

文獻調研工作包括三部分：

第一部分是對國內外藥品GMP檢查指南相關的文獻進行分析，主要檢索的文獻數據庫為CNKI、萬方、維普、JSTOR、EBSCO、John Wiley、Springer等；主要檢索的關鍵詞包括：GMP、Good Manufacturing Practice、GMP指南、Good Manufacturing Practice Guideline、新版GMP、2010版GMP、GMP認證以及相關詞的組合。

第二部分是對國內已有GMP相關文件進行匯總分析，主要的檢索范圍為中國從開始提出GMP到2012年期間，我國有關機構或部門所提出和發布的和GMP相關的所有政策和文件。

第三部分是對國外GMP相關文獻進行檢索分析，主要檢索范圍包括歐洲藥品GMP審評認證部門（EMA）出臺的相關文件、WHO就GMP檢查所發布的相關指南以及美國藥品監管部門（FDA）就CGMP所提出的相關文件和指南，在可能的情況下，也會參考其他國家的GMP檢查指南相關文件。

本研究將獲得的文獻分為GMP體系分析和經驗總結兩部分，GMP體系分析用于提煉GMP檢查指南的核心和關鍵，從而形成GMP檢查指南的設想和核心框架；而經驗總結部分用以探索GMP檢查指南的現狀和問題，并從中分析總結出可能的改進建議，用于GMP指南框架的完善和修訂。

(二)專家訪談

為確保藥品GMP檢查指南的權威性，研究還對藥品GMP審評認證領域的專家進行了訪談，修改和完善了GMP檢查指南的構建思路和相關機制。本次訪談的專家共5名，其中國家局專家1名、省局專家2名、科研機構專家2名。除此之外，還對部分藥品生產企業的負責人進行了訪談。訪談的主要問題包括：現有GMP檢查指南的現狀，GMP檢查指南存在的問題，國外GMP檢查指南方面的經驗和啟示，建立GMP檢查指南的重要性、緊迫性以及必要性，建立GMP檢查指南的可行性，各省建立GMP檢查指南方面的實踐基礎，建立GMP檢查指南的設想和對基本框架的建議，GMP指南的管理機制以及其它相關問題。

圖1我國藥品GMP實施重大事件回顧[4-5]

(三)實地調研

本次制訂的GMP檢查指南主要用于檢查北京地區的藥品生產企業，因此對該指南的針對性要求較高。為保證GMP檢查指南的針對性，研究對北京市代表性藥品生產企業進行了實地調研，探尋企業對于GMP檢查指南的態度，收集企業對GMP檢查指南的建立、管理等方面的建議和意見，并分析在實地的GMP檢查過程中可能遇到的各種問題。

(四)問卷調查

本研究最終制定的GMP檢查指南的目標用戶是GMP檢查員，他們是GMP檢查指南的主要使用者。課題組就GMP檢查指南相關問題開展了問卷調查，并對問卷結果進行定性和定量分析，以更好地發現GMP檢查員的需求，使GMP檢查指南更具有針對性和有效性。

四、研究意義

GMP是制藥行業特有的行業生產質量管理規范，是藥品生產管理和質量控制的基本要求。實施藥品GMP認證，是國家依法對藥品生產和質量進行管理、確保藥品質量的科學、先進、符合國際慣例的管理方法，也是與國外認證機構開展雙邊、多邊認證合作的基礎。科學、規范、有效地對藥品生產企業進行檢查認證需要一套科學、規范、合理的檢查指南，特別在2010年版GMP已經開始推進的前提下，這一需求顯得更為迫切。

北京作為首都，針對2010版GMP國家檢查指南的空缺狀況，著手研究和制定檢查指南，屬于全國唯一。這既是對首都藥品安全的辛勤耕耘，對首都百姓用藥安全的負責，同時也是北京局踐行科學監管的理念、提升藥品監管水平的重大舉措。更重要的是通過這項研究，從頂層設計的角度就我國GMP檢查指南的構建、編寫、管理提供一套制度，從機制上保障藥品GMP的有效推行，這對于國家整體藥品安全狀況以及藥品監管水平的提高都具有非常重要的戰略意義。

五、概念界定

1、GMP（Good Manufacture Practice）：即藥品生產質量管理規范，是世界各國普遍采用的藥品生產管理方式，它對企業生產藥品所需要的原材料、廠房、設備、衛生、人員培訓和質量管理等均提出了明確要求。實施藥品GMP，實現對藥品生產全過程的監督管理，是減少藥品生產過程中污染和交叉污染的最重要保障，是確保所生產藥品安全有效、質量穩定可控的重要措施[1]。

2、GMP認證：藥品GMP認證是藥品監督管理部門依法對藥品生產企業藥品生產質量管理進行監督檢查的一種手段，是對藥品生產企業實施藥品GMP情況的檢查、評價并決定是否發給認證證書的監督管理過程。國家食品藥品監督管理局主管全國藥品GMP認證管理工作。負責注射劑、放射性藥品、生物制品等藥品GMP認證和跟蹤檢查工作；負責進口藥品GMP境外檢查和國家或地區間藥品GMP檢查的協調工作。省級藥品監督管理部門負責本轄區內除注射劑、放射性藥品、生物制品以外其他藥品GMP認證和跟蹤檢查工作以及國家食品藥品監督管理局委托開展的藥品GMP檢查工作。省級以上藥品監督管理部門設立的藥品認證檢查機構承擔藥品GMP認證申請的技術審查、現場檢查、結果評定等工作[2]。

3、GMP檢查員：藥品GMP檢查員由國家食品藥品監督管理局（下稱國家局）和省級藥品監督管理部門依據監管工作需要予以聘任。國家局聘任的藥品GMP檢查員承擔全國范圍以及所在轄區內藥品生產企業的檢查認證工作，省級藥品監督管理部門聘任的藥品GMP檢查員承擔轄區內藥品生產企業GMP認證及監督檢查工作[4]。

4、GMP檢查指南：為指導藥品GMP認證檢查的有效施行，控制GMP檢查的質量，保障GMP檢查工作的一致性，藥品監管部門根據GMP指定的檢查指導內容，包括檢查思路、檢查方法、檢查要點等內容。

第二部 藥品GMP制度的歷史和現狀

一、我國藥品GMP制度的歷史

(一)我國藥品GMP發展概況[3]

隨著我國經濟體制的轉變、藥品生產企業的發展，GMP的實施工作日益得到重視，逐步推向深入，藥品GMP相關政策、法規也逐步完善。我國GMP實施歷程可劃分為五個階段：嘗試實施階段、推薦實施階段、半強制實施階段、強制實施階段和更新升級階段（見圖1）。

1、嘗試實施階段

上世紀80年代初我國制藥行業開始倡導實施藥品GMP，中國醫藥工業公司及協會對此做了大量有益的推廣工作。但該階段是實施藥品GMP的初始階段，是藥品GMP初步學習和認識的階段，未大規模推廣。

2、推薦實施階段

1988年，中華人民共和國衛生部頒布了我國第一部法定的藥品GMP。但由于當時我國制藥企業水平較低，多數藥品市場還處于計劃供應狀態，藥品GMP相關資料、信息不多，制藥企業和監管部門熟知GMP的很少，實施藥品GMP缺乏動力與壓力，因此該版藥品GMP僅僅是推薦實施。在該階段，國內藥品生產企業開始普遍了解和接受藥品GMP。

3、半強制實施階段

1994年，中國藥品認證委員會成立，依據藥品標準和藥品GMP的要求，組織、開展藥品GMP認證的工作。國家將通過藥品GMP認證作為新建企業取得《藥品生產企業許可證》的必要條件，實際上就是利用行政審批權強制實施藥品GMP。而已開辦的企業實行藥品GMP自愿認證。通過半強制實施，截止1998年國內已有近百家藥品生產企業通過藥品GMP認證。

4、強制實施階段

1998版GMP頒布后，國家藥品監督管理局在全國范圍內開展了緊張有序的藥品GMP實施工作。自1998年至2003年共發文4次，擬定和部署了實施GMP的規劃。截至2004年6月30日，全國所有藥品生產企業的所有劑型均已全部按要求在符合GMP的條件下組織生產。

5、更新升級階段

隨著2010版GMP的頒布施行，我國的藥品GMP實施工作進入了更新升級階段。2011年2月25日國家食品藥品監督管理局發布《關于貫徹實施〈藥品生產質量管理規范（2010年修訂）〉的通知》（國食藥監安[2011]101號），對2010版GMP的實施進行了規定，2010版GMP自2011年3月1日起開始施行。