仿制藥安全須謹慎把關

文◎王中君

▲藥監工作人員在開展“非藥品冒充藥品”的專項檢查

我國是一個以生產仿制藥為主的國家，仿制藥數量占上市藥品總量的97%以上。如“感冒清熱顆粒”是臨床常見的感冒藥之一，但筆者在國家食品藥品監督管理局網站上對“感冒清熱顆粒”進行查找，卻發現有160種同名藥品，分別對應著160家不同的藥品生產企業。它們大多都是仿制藥。仿制藥相比原研藥質量是否相同？仿制藥的安全性如何？它是如何上市的？日前，筆者就此展開了調查。

專利藥品保護期達20年

《藥品注冊管理辦法》規定，仿制藥是指注冊申請我國已批準上市銷售的中藥或天然藥物；仿制藥應與被仿制藥品種一致，必要時還應當提高質量標準。仿制藥是與原研發藥在劑量、安全性、效力（不管如何服用）、質量、作用以及適應癥上相似的一種仿制品。

我國專利法對于疾病的診斷和治療方法不授予專利權，但對于為診斷和治療疾病而發明的各種藥品、儀器，設備是可以被授予專利的。藥品用于治療疾病，受到專利法的保護。《中華人民共和國專利法》規定，發明專利權的期限為20年，實用新型專利權和外觀設計專利權的期限為十年，均自申請日起計算。在國際上，一般藥品專利的保護期限也是20年，世界各國的專利藥品保護期到期后，其他國家和制藥廠即可生產仿制藥。我國的藥品生產企業也可以申請注冊仿制專利藥。例如：目前，絡活喜（苯磺酸氨氯地平片) 是世界上治療高血壓的處方量最大的品牌藥物，是輝瑞公司的專利產品。專利到期后，我國有60多家藥品生產企業申請到了批準文號，生產仿制藥——苯磺酸氨氯地平片。

在發達國家，原研發藥與仿制藥療效差別的概念已經深入到這些國家的醫生和患者頭腦中。在國外，患者拿著醫生的處方去藥店配藥時，藥劑師會問患者：你要原研發藥還是仿制藥？患者可根據病情和醫生的建議作出相應的選擇。

高利潤帶來的安全隱患

原研發藥，即指原創性的新藥，經過對成千上萬種化合物層層篩選和嚴格臨床試驗才得以獲準上市。筆者在調查中了解到，原研發藥從研發到投入市場需要近15年時間和數億美元的費用，而且研發新藥具有很高的風險，并非一定成功。因此，目前，只有大型跨國制藥企業才有能力研制。

由于在生產工藝，原料藥等方面的不同，仿制藥的療效可能與原研發藥不盡相同。同時，仿制藥存在的一些藥品不良反應等藥品安全問題也應引起重視。北京市發布的“2010年度藥品不良反應（ADR）監測數據”顯示，喹諾酮類藥品不良反應報告數量連續7年再居首位；896例次的左氧氟沙星不良反應報告數量連續7年居首位。在國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫中，與左氧氟沙星注射劑相關的嚴重病例報告在喹諾酮類品種中較為突出。嚴重不良反應事件以全身性損害、中樞及外周神經系統損害、皮膚及其附件損害、呼吸系統損害，胃腸系統損害為主。其中，過敏反應問題較為典型。筆者在調查中發現，在國家局網站的數據庫中輸入“左氧氟沙星注射液”，可查到117條記錄，我國的左氧氟沙星注射劑都是仿制藥。因為仿制藥價格低、使用量大，市場上可選擇品種多，收到的不良反應報告自然相對較多；原研發藥價格高、使用量小，收到的不良反應報告相對較少。所以單單從不良反應方面進行比較，雖然沒有可比性，不能得出原研發藥比仿制藥更安全的結論。但單從數字上看也應關注仿制藥品的安全性問題，嚴把審批關，加強監督管理，保證藥品質量安全。

仿制藥上市須經過強制檢驗

《藥品注冊管理辦法》對仿制藥的申請有著較為嚴格的要求，其中第十二條規定，仿制藥申請是指生產國家食品藥品監督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請；生物制品按照新藥申請的程序申報；對于已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑，增加新適應癥的藥品注冊需按照新藥申請的程序申報。《中華人民共和國藥品管理法》（以下簡稱《藥品管理法》）中也規定，對于仿制藥，在上市前應當強制檢驗。

筆者認為，還應注意的是，上市前檢驗的藥品，是針對藥品生產企業在取得藥品批準文號后生產的藥品，不能與注冊申請中的檢驗混為一談。《藥品注冊管理辦法》第七十七條規定，省、自治區、直轄市藥品監督管理部門應當自受理申請之日起，5日內組織對研制情況和原始資料進行現場核查，并應當根據申請人提供的生產工藝和質量標準組織進行生產現場檢查，現場抽取連續生產的3批樣品，送藥品檢驗所檢驗。此處的樣品檢驗是注冊申請中的檢驗，此時，藥品還沒有取得藥品批準文號。

依據《藥品注冊管理辦法》第八十一條規定，國家食藥監管局藥品審評中心依據技術審評意見、樣品生產現場檢查報告和樣品檢驗結果形成綜合意見后，上報國家食藥監管局，國家食藥監管局依據綜合意見，做出審批決定。符合規定的，發給“藥品批準文號”或者“藥物臨床試驗批件”。仿制藥首次上市前抽樣檢驗的對象，是在藥品生產企業通過技術審評，取得“藥品批準文號”后生產的藥品。例如：《北京市藥品監督管理局關于進一步落實首批產品生產現場檢查和抽驗工作的通知》（京藥監注〔2008〕18號）規定，一般品種在通過技術審評后，發給藥品批準文號，由各省（區、市）局組織開展生產現場檢查和首批產品的抽驗工作，檢驗合格后方可上市銷售。為此，北京市藥監局發布了《北京市藥品監督管理局關于開展首批產品生產現場檢查和抽驗工作的通知》（京藥監注[2008]2號），制訂了具體工作程序和要求。

上市前未檢驗就銷售可能觸犯刑法

筆者通過調查，發現現在一些藥品生產企業手中握有很多藥品批準文號，但一次也沒有生產過。如果企業后來生產了藥品，未按要求對生產的藥品做首批上市產品生產現場檢查和抽驗，未經檢驗就銷售了首批上市的藥品。筆者認為，這種行為應按生產，銷售假藥論處。

《藥品管理法》第四十八條第三款規定，依照本法，必須批準而未經批準生產、進口，或者依照本法必須檢驗而未經檢驗即銷售的，按假藥論處。依據《藥品管理法》第七十四條進行處罰，生產、銷售假藥的，沒收違法生產、銷售的藥品和違法所得，并處違法生產、銷售藥品貨值金額二倍以上五倍以下的罰款；有藥品批準證明文件的予以撤銷，并責令停產、停業整頓；情節嚴重的，吊銷“藥品生產許可證”、“藥品經營許可證”或者“醫療機構制劑許可證”；構成犯罪的，依法追究刑事責任。

依據2011年5月1日起施行的新的《中華人民共和國刑法》，生產銷售假藥罪的入罪門檻降低了。在行政執法中，藥監工作人員可能會遇到仿制藥首次上市前未經檢驗就銷售的違法行為，它甚至會觸犯生產銷售假藥罪。因此，藥監執法人員和藥品生產企業都不能對此掉以輕心。

▲藥監工作人員在對藥店的藥品進行抽驗

▲藥監工作人員在藥店進行藥品快速篩查