Na18F用于腫瘤骨轉移病灶顯像及其診斷效能

程競儀 章英劍 王新村 王明偉 潘玲玲 張勇平 胡四龍 鄭宇佳 盧麟俊 潘禾戎

復旦大學附屬腫瘤醫院核醫學科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032

Na18F早在20世紀60年代就已被研發并證實能選擇性地吸附于骨骼系統，遠早于18FDG的產生，是被美國藥典收錄最早的核素顯像藥物之一[1]。但由于顯像儀器的限制而被99Tcm-亞甲基二膦酸鹽（methylene diphosphonate，MDP）取代。近10年來，由于PET/CT應用日益增多，以及迅速增長的對圖像分辨率及診斷效能更高的要求，Na18F用于骨轉移病灶的評估開始受到臨床的關注[2-5]。本文對2008年—2010年在本院治療及隨訪，并具有Na18F PET/CT、Na18F PET和99Tcm-MDP ECT 3種檢查結果的15例患者進行分析，比較上述3種方法對骨轉移病灶的診斷效能。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集2008年—2010年于本院明確惡性腫瘤、原發腫瘤治療超過2年、明確骨轉移超過1年、目前正行骨轉移病灶治療、臨床隨訪3～12個月的患者。最終入組患者15例，男性7例、女性8例；年齡39～64歲，平均（50.0±8.6）歲。原發病灶均經病理證實，其中乳腺癌6例、肺癌3 例、鼻咽癌2例、骨肉瘤1例、前列腺癌2例、軟組織肉瘤1例。

1.2 藥物和設備

1.2.1 Na18F的制備及質量控制Na18F由本科室自制[6]，簡述如下：18O水在回旋加速器內經過11 Mev質子轟擊生成18F離子，經陰離子交換樹脂（QMA，CO3-型，WATERS公司）吸附，5 mL注射用水清洗。再用生理鹽水洗脫，洗脫液經0.22μm無菌濾器過濾，即獲得Na18F注射液。分析型高效液相色譜（high-performance liquid chromatography，HPLC）用于測定Na18F的放射化學純度。HPLC流動相是0.0015 mol/L硫酸，流速為0.6 mL/min，分析柱為Hamilton HC-75氫型離子交換柱，采取示差檢測和放射性檢測器。用HPLC測定Na18F的比活度，檢測其3個半衰期內的放射化學純度，檢驗其穩定性。目測其外觀顏色和澄清度，用精密pH試紙測pH值。

1.2.299Tcm-MDP由上海原普同位素科技有限公司和上海欣科醫藥有限公司按良好操作規范（good manufacturing practice，GMP）生產。

1.2.3 設備Na18F生產設備為德國SIEMENS公司RDS-eclipse ST回旋加速器。ECT顯像儀為美國GE公司 Hawkeye VG Millennium。PET/CT顯像儀器為德國SIEMENS公司 Biography 16HR PET/CT。分析型HPLC(1200系列)為德國RAYTEST公司生產，配有四元梯度泵、示差折光檢測器、流式放射性檢測器。Hamilton HC-75氫型離子交換柱（柱長為305 mm、柱徑為7.8 mm）、真空脫氣機和ChemStation色譜控制和分析軟件為美國AGILENT公司產品。

1.3 顯像方法

1.3.1 Na18FPET和Na18FPET/CT顯像靜脈注射Na18F 500～700 MBq，1 h后顯像。CT掃描參數：電壓120 keV，電流60 mA，層厚及層間隔為5 mm。PET采集方式為三維采集，掃描范圍從顱頂至股骨中段，6～8個床位，3 min／床位，總掃描時間20～25 min。圖像重建采用有序子集最大期望值迭代法(ordered subsets expectation maximization，OSEM)，分別得到橫斷、矢狀及冠狀的PET和PET/CT融合圖像，通過Wizard工作站MSV軟件顯示，不做衰減校正。

1.3.2 ECT常規骨顯像在上述Na18F檢查后1周內，靜脈注射99Tcm-MDP 740～925 MBq，3～4 h后常規骨顯像。采用低能高分辨率準直器，能峰140 keV，窗寬10%，矩陣256×1024，連續輪廓掃描。

1.4 分析方法與判斷標準

Na18F PET/CT、Na18F PET和99Tcm-MDP ECT圖像由2名核醫學醫師在不同時間雙盲閱片，記錄每個異常攝取增高灶，初步判斷分為轉移病灶、無法定性和非轉移病灶3類，判斷標準沿襲國內外公認判斷標準[2,7]。轉移病灶判斷標準：①骨骼放射性稀疏或缺損病灶，相應定位CT（指PET/CT中的低劑量定位CT，以下簡稱CT）表現為骨皮質變薄、中斷、消失或骨質蟲蝕樣破壞，部分伴有軟組織腫塊形成，為溶骨性轉移。②骨放射性攝取異常增高病灶，CT表現為松質骨內的斑點狀、片狀或結節狀邊緣模糊的高密度影。發生在椎體者，椎體常不被壓扁，為成骨性轉移。③混合性轉移兼有以上兩種特征。非轉移病灶判斷標準：骨骼放射性攝取增高灶①定位于椎體前方骨贅或唇樣增生；②定位于關節間隙；③CT診斷為椎體血管瘤，即邊界清晰、光滑的低密度灶，其內見點狀高密度灶，為代償性增粗的骨小梁；④CT診斷為骨島，即松質骨內一個均勻而致密的硬化區，呈圓形、橢圓形或卵圓形；⑤CT診斷為骨囊腫，呈囊性膨脹性低密度影，骨皮質變薄但保持完整，病灶內為液體密度，無鈣化影；⑥近期有明確外傷史，受傷部位骨骼放射性攝取增高，CT表現可能為骨裂骨折，也可能表現正常。 其余為無法定性。

最終骨轉移瘤的診斷標準：①病灶穿刺細胞學證實；② MRI檢查證實；③3～12個月隨訪期內骨顯像出現新的病灶或原病灶部位出現骨痛。若隨訪期內單個病灶穩定、無新病灶出現，則為非骨轉移。

1.5 統計學處理

利用SPSS13.0軟件，計算99Tcm-MDP ECT、Na18F PET、Na18F PET/CT這3種診斷方法的靈敏度、特異度、陽性預測值（positive predictive value，PPV）和陰性預測值（negative predictive value，NPV）。比較方法采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 Na18F質量控制結果

Na18F溶液外觀無色澄明，pH值4.5～8.0。HPLC未檢出其他放射性雜質，放射化學純度＞98%（圖1）。3個半衰期內放射化學純度無明顯變化。

圖1 分析型HPLC圖譜A：NaF標準品的示差檢測結果，保留時間為14.421 min；B：Na18F注射液的放射性檢測結果，保留時間為13.241 min。兩者之間1.2 min的偏差為進樣死時間所致

2.2 顯像結果

15例患者共有168處病灶。根據上述診斷標準，其中128處為轉移病灶、40處為非轉移病灶。Na18F PET/CT和Na18F PET均探測到全部168處病灶，其中轉移病灶占71.43%（120/168）、非轉移病灶占28.57%（48/168）；而99Tcm-MDP ECT僅探測到109處，占64.88%（109/168）；其余59處病灶因未見放射性攝取增高而忽略，包括40處轉移灶（顱骨4處、胸椎5處、腰椎或棘突5處、骨盆6處、胸骨1處、頸椎6處、肋骨13處）和19處非轉移病灶（頸椎3處、胸椎5處、肋骨5處、胸骨2處、骨盆4處），詳情見表1。

2.3 典型病例

典型病例1，女性，59歲，乳腺癌病史8年，骨轉移2年，博寧治療中。胸骨劍突在99Tcm-MDP ECT顯像中由于與脊柱影重疊而漏診；Na18F PET見邊緣放射性攝取增高，中心區域放射性稀疏；Na18F PET/CT見放射性稀疏區域骨質密度降低，呈溶骨性改變。T9椎體在99Tcm-MDP ECT顯像中見放射性攝取輕度增高；Na18F PET顯像見放射性攝取異常增高，疑似轉移；Na18F PET/CT見一類圓形骨質硬化灶，CT值平均1132 HU，內部密度較均勻，邊緣較光整，且位于椎體前部[7]，診斷為骨島（圖2）。

圖2 典型病例1的顯像結果女，59歲，乳腺癌病史8年，骨轉移2年A、B：99Tcm-MDP ECT前位、后位像；C：Na18F PET MIP（最大密度投影）前位；D：Na18F PET/CT矢狀位及橫斷位斷層圖像。綠色箭頭：指示胸骨劍突病灶。99Tcm-MDP ECT前位見輕度放射性攝取增高；Na18F PET圖像顯示劍突形態不規則，放射性攝取異常增高；Na18F PET/CT矢狀位見中心區域放射性稀疏，周邊放射性濃聚，斷層見局部骨質破壞伴放射性攝取增高。橙色箭頭：指示T9椎體。99Tcm-MDP ECT后位見輕度放射性攝取增高，Na18F PET圖像矢狀位見放射性濃聚，CT顯示為骨島

表1 168處病灶的分布及定性判斷（n）

典型病例2，男性，56歲，后腹膜肉瘤術后2.5年，骨轉移1年余，化療后。Na18F PET較99Tcm-MDP ECT顯像多查出7處病灶，均為髂骨及肋骨破骨性病灶；Na18F PET/CT顯示骨破壞區呈圓形或類圓形，直徑均＜1 cm，周圍成骨反應輕而被99Tcm-MDP ECT漏診，但在Na18F PET可清晰顯示（圖3）。

圖3 典型病例2的顯像結果男性，56歲，后腹膜肉瘤術后2.5年，骨轉移1年余A：99Tcm-MDP ECT后位像；B：Na18F PET MIP后位；C：Na18F PET/CT冠狀位及橫斷位斷層圖像。紅色箭頭：指示骶骨右側局部病灶。99Tcm-MDP ECT后位未見放射性攝取增高；Na18F PET圖像骶骨局部半環形放射性攝取增高；Na18F PET/CT橫斷位斷層顯示一類圓形骨質破壞區，周邊輕度骨質硬化

2.4 統計結果

Na18F PET/CT、Na18F PET及99Tcm-MDP ECT各自檢出的病灶數目、最終判斷、靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值見表2。本文采用國外文獻普遍采用的歸類方法[2-4,9]，分別統計當無法定性的病灶被計入非轉移病灶和轉移病灶時的不同統計結果。當將無法定性的病灶計入轉移病灶時，則得出完全不同的統計結果。Na18F PET/CT的靈敏度、特異度分別為100%（120/120）、100%（120/120）；Na18F PET分別為99.17%（119/120）、72.92%（35/48）；99Tcm-MDPECT分別為66.67%（80/120）、39.58%（19/48）。前兩者與后者差異均有統計學意義（χ2＝17.8、χ2＝8.2、χ2＝18.0、χ2＝25.4，P均＜0.05）。當無法定性的病灶被計入非轉移病灶時，Na18F PET/CT的靈敏度、特異度分別為100%(48/48)、93.75%(45/48)；Na18F PET分別為93.33%（112/120）、79.17%（38/48）；99Tcm-MDP ECT分別為57.50%（69/120）、81.25%（39/48）。PET/CT、PET較ECT靈敏度差異均有統計學意義（χ2＝26.1、χ2＝22.5，P均＜0.05），而特異度差異均無統計學意義（χ2＝4.8、χ2＝0.44，P均＞0.05）。

3 討論

Na18F自1962年由Blau合成開始，即證明是一種優良的骨骼顯像劑[1]，1972年被美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準應用于臨床，并被美國藥典收錄，在制備和質量控制方面已相當成熟。Na18F由靜脈注射進入血循環后，可選擇性地吸附于骨骼系統。該過程分為兩個階段：第一階段18F離子與骨質表面的羥基磷灰石中的OH－進行交換而定植；第二階段，18F離子繼續遷移進入骨基質中，并一直保留到骨質的重建[8]。該過程與99Tcm-MDP類似，但兩者最大的不同在于：99Tcm-MDP進入血液即有30%與血漿蛋白結合，且隨時間的延長結合率亦增加，24 h時達到70%；而Na18F與血漿蛋白的結合率很低，主要與紅細胞結合，且能自由擴散到骨骼表面，注射1 h即有50%的Na18F吸附于骨骼系統。其次，Na18F在血液中以指數的速度清除，1 h后血中僅殘留10%左右的放射性[9]。因此，99Tcm-MDP注射后要間隔3～4 h顯像，而Na18F只需間隔1 h，且軟組織本底低，腎臟及膀胱影淺淡，骨骼清晰。

表2 99Tcm-MDP ECT、Na18F PET和Na18F PET/CT各自檢出病灶數目、最終定性判斷

因其優良的生物學性質，Na18F PET顯像有很高的靈敏度，與99Tcm-MDP的靈敏度相比差異有統計學意義（P＜0.05）。尤其在中軸骨病灶檢出的靈敏度堪比MRI（97%～100%）[7]。本研究中Na18F PET檢出所有168處病灶，不僅包括成骨性、混合性轉移灶，對破骨性伴輕度成骨反應的病灶也能清晰顯示，例如典型病例2；此外，Na18F PET為三維成像，對骨骼重疊部位病灶能加以區分，如胸骨劍突、尾骨，尤其能提高頸椎病灶的檢出率。頸椎體積小，平面顯像時受到下頜骨及攝取游離锝的甲狀腺影響，極易漏診。本研究中Na18F PET檢出16處頸椎病灶，而99Tcm-MDP僅檢出7處。但高靈敏度也帶來了假陽性率的增高。本研究發現，無法定性的病灶多為肋骨病灶或放射性攝取較低的病灶（如典型病例2），這樣的病灶在99Tcm-MDP ECT上往往呈假陰性，而在Na18F PET則有明確顯示。因此，當被列入非轉移病灶時，99Tcm-MDP ECT上的假陰性病灶變成了真陰性，使得兩者的特異度差異無統計學意義（P＞0.05）。

由于定位CT的應用，上述高靈敏度所帶來的低特異度可很好地得以彌補。本研究中，Na18F PET定性為轉移病灶或無法定性的17處病灶中，有10處因CT定位于椎間盤、關節間隙或骨贅而診斷為非轉移病灶，將特異度由72.92%（或79.17%）提高到93.75%。Na18F PET/CT中CT還能提供重要的診斷信息，尤其是對破骨性病灶；對于早期成骨性病灶，Na18F PET 顯示放射性輕度攝取增高，而CT無明顯改變，此時期是Na18F PET/CT診斷的“灰色期”。國內有學者曾在分析骨轉移瘤18FDG PET/CT顯像特點時提出，骨轉移病灶在前6個月發展最快，1年后基本穩定，CT亦出現特征性改變能輔助明確診斷，因此對于早期成骨轉移病灶而不能通過形態學影像發現者，通過隨訪可達到明確診斷的目的[10]。本研究中，病例骨轉移病史均超過1年，CT已出現特征性改變，能輔助Na18F PET明確診斷，因此未遺漏CT和核醫學圖像均陰性的病灶，168處病灶中僅有3處無法確定，其余165處均能結合Na18F PET和CT信息明確診斷。

近年來，國外對Na18F的研究逐漸增多[11]，包括惡性及良性病灶。Even-Sapir等[4]比較了Na18F PET和Na18F PET/CT對骨轉移病灶的顯像結果，當“無法定性” 的病灶列入轉移病灶時，Na18F PET靈敏度為90%、特異度為72%，而Na18F PET/CT達到99%和97%，并指出低劑量（80～150 mA）定位CT不僅能滿足骨骼顯像的要求，還能避免過高的輻射。本研究在這方面做了大膽的嘗試，只采用60 mA的CT就獲得滿意的骨骼解剖圖像。Lim等[5]將Na18F應用于4～26歲青少年背痛原因的探查中，發現超過半數（55%）的病因，包括肋椎關節狹窄、棘突運動損傷、腰椎骶骨錯位及骶髂關節炎癥等，并指出Na18F PET較99Tcm-MDP ECT顯像分辨率高、耗時短、輻射劑量低。

綜上，Na18F PET/CT 在保證Na18F這個優良的骨顯像劑高靈敏度的同時，其定位CT大大提高了特異度。Na18F PET/CT不但是一種新的骨骼系統檢查方法，而且作為一種全新的診斷理念，對“高靈敏度必然導致低特異度”這樣的傳統理念提出了挑戰。相信隨著正電子藥物儀器的普及，在特殊群體中Na18F PET/CT骨顯像在臨床上會越來越受歡迎。

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