內(nèi)生場熱療聯(lián)合TP方案治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

陳學(xué)彰 田華琴 梁貴文 黃小青 王 斌 楊耀林

（佛山市中醫(yī)院腫瘤科，廣東 佛山 528000）

近年來，熱療逐漸成為繼手術(shù)、放化療、生物治療后的又一種抗腫瘤手段。近20年來腫瘤熱療學(xué)發(fā)展迅速，大量臨床研究與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明熱療聯(lián)合化療有明顯的互補(bǔ)與增敏效果[1]。我院2007年引入內(nèi)生場熱療系統(tǒng)。我院腫瘤科自2007年11月至2011年8月年采用內(nèi)生場熱療聯(lián)合化療治療115例中晚期非小細(xì)胞肺癌患者，取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入組115例中晚期NSCLC患者，均經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)，有客觀觀察指標(biāo)， 無手術(shù)指征或不愿手術(shù)治療，知情并同意接受化療及熱療。入組標(biāo)準(zhǔn)為：①患者年齡＜75歲；②經(jīng)病理證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌；③KPS評(píng)分為60分以上；④近1個(gè)月內(nèi)未接受過其它治療。將符合以上條件的患者分為觀察組（熱療+化療）60例和對(duì)照組（單純化療）55例。觀察組男性32例，女性28例；對(duì)照組男性27例，女性28例。觀察組年齡范圍為37～75歲，中位年齡56歲；對(duì)照組年齡范圍為40～74歲，中位年齡57歲。觀察組病理類型為腺癌35例，鱗癌25例；對(duì)照組病理類型為腺癌29例，鱗癌26例。兩組患者的一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 治療方法

1.2.1 熱療方法

熱療采用吉林省邁達(dá)科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)的NRL-004型內(nèi)生場熱療機(jī)，選擇高頻源頻率為40.68MHz、35.70MHz，輸出功率不小于2000W，治療時(shí)間每次60min，每周3次，6～8次為一療程，療程視病情而定；根據(jù)CT，B超等影像學(xué)資料對(duì)患者腫瘤部位進(jìn)行定位，患者仰臥于床上，自動(dòng)送入治療倉，選擇相應(yīng)直徑電極板，根據(jù)病變部位體表投影，調(diào)節(jié)治療床向前或向后，左右移動(dòng)電極，使病變部位的體表投影恰好位于前后左右4個(gè)電極板中心，并注意電極板與體表之間松緊適度，防止間隙。確定輸出功率，采用先高后低的加熱方法，10min內(nèi)使腫瘤中心溫度上升并穩(wěn)定在43℃，此時(shí)，機(jī)器自動(dòng)控制輸出調(diào)節(jié)，保持恒溫狀態(tài)60min以上。

1.2.2 化療方法

患者均給予TP方案化療。具體為：泰素135～175mg/m2，第1、8天，靜脈滴注；順鉑100mg/m2，第1～3天，靜脈滴注，21d為1周期，連續(xù)2個(gè)周期。對(duì)照組僅給予單純化療，觀察組化療聯(lián)合熱療。兩組患者均于完成2周期治療后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

近期療效按照可測量實(shí)體腫瘤的近期療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。近期療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）及進(jìn)展（PD）。以CR+PR計(jì)算有效率（RR）。癥狀改善程度[5]：臨床癥狀消失為顯效，減輕為有效，無變化為穩(wěn)定，加重為無效。以顯效+有效計(jì)算改善率。毒性反應(yīng)按照抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察，分為0～4級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。應(yīng)用SPSS 11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

觀察組完成化療（2.94±0.21）周期，對(duì)照組為（2.91±0.17）周期。觀察組60例患者中，CR獲3例，PR22例，SD30例，PD5例，RR41.6%。對(duì)照組55例患者中，CR獲1例，PR 12例，SD 24例，PD 18例，RR23.6%。兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.716，P=0.033）。

2.2 臨床癥狀改善情況

觀察組60例患者中，顯效15例，有效20例，穩(wěn)定20例，無效5例,改善率58.3%。對(duì)照組55例患者中，顯效5例，有效16例，穩(wěn)定13例，無效20例，改善率38.2%。組間改善率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.78，P=0.005）。

2.3 毒副反應(yīng)

主要為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，觀察組與對(duì)照組之間無顯著性差異（P＞0.05）。其它不良反應(yīng)包括熱療后出現(xiàn)出汗和疲乏感，但均可耐受，且很快消失，少數(shù)患者出現(xiàn)皮下硬結(jié)及胸痛，亦可耐受。見表1。

表1 兩組患者毒副反應(yīng)比較

3 討 論

化療是目前治療腫瘤比較常用的一種方法。對(duì)于非小細(xì)胞肺癌常首選手術(shù)治療，但對(duì)于中晚期非小細(xì)胞肺癌，其手術(shù)意義不大，化療成為其相對(duì)較好的治療手段。盡管新藥和鉑類的聯(lián)合形成第三代化療方案（健擇、紫杉類、長春新堿等），但患者的生存受益仍然有限[2]，總體療效并不盡人意。因此尋找有效的治療方式，成為目前治療的重點(diǎn)。由于腫瘤熱療與化療具有協(xié)同作用，其應(yīng)用越來越廣泛，逐步成為較為有效的治療方式。

對(duì)于特定的化療藥物而言，化療與熱療的協(xié)同機(jī)制有一定的特殊性:紫杉醇（Taxol）是一種新型植物性抗腫瘤藥物，它的作用是促進(jìn)微管蛋白聚合，抑制其解聚，使細(xì)胞周期阻斷在G2～M期，它與順鉑聯(lián)合化療（TP方案）是目前治療最有效的化療方案之一[3]。體外研究發(fā)現(xiàn)，熱療對(duì)紫杉醇抑制肺癌細(xì)胞生長可增效5～10倍[4]。

內(nèi)生場腫瘤熱療系統(tǒng)，是一種新的加熱設(shè)備，其作用形式是一種高頻的干擾電流。采用兩種不同頻率、不同相位的高頻電流交叉作用于人體，每組兩級(jí)對(duì)置四級(jí)交叉，在人體深部腫瘤交叉產(chǎn)生干擾的內(nèi)生場，因而產(chǎn)生內(nèi)生熱，主要用于深部腫瘤的加熱治療，40℃以上的高溫能選擇性的破壞腫瘤細(xì)胞[5,6]。熱療的細(xì)胞毒作用與加熱直接損傷細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)、DNA細(xì)胞器有關(guān)。加熱治療腫瘤的合理性有如下方面[7]：腫瘤的血管結(jié)構(gòu)及微循環(huán)與正常組織相比，血管網(wǎng)系統(tǒng)先天不良，加溫后熱量在腫瘤內(nèi)的溫度高于周圍正常組織；實(shí)體瘤中乏氧細(xì)胞的比例很高。目前熱療可使放、化療增敏已被世界公認(rèn)。熱療與化療聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用。具體機(jī)理有以下幾方面：①熱療可以使腫瘤內(nèi)部血流量增多,還可以改變腫瘤細(xì)胞膜結(jié)構(gòu),增加其通透性，使得進(jìn)入腫瘤內(nèi)部的藥物增多，進(jìn)而增加療效，減少不良反應(yīng)；②加溫抑制了多聚酶介導(dǎo)的損傷修復(fù)作用，以及使某些蛋白質(zhì)變性，故加溫可能會(huì)逆轉(zhuǎn)某些化療藥物的多藥耐藥；③藥物加溫使某些化療藥物如順鉑、紫杉醇等的細(xì)胞毒性增強(qiáng)。體外研究發(fā)現(xiàn)[4]，熱療對(duì)紫杉醇抑制肺癌細(xì)胞生長可增效5～10倍。同時(shí)，熱療對(duì)機(jī)體免疫反應(yīng)、原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移腫瘤的消退均起著重要作用，熱療破壞了腫瘤細(xì)胞分泌的封閉因子和巨嗜細(xì)胞翕動(dòng)抑制因子對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制，使機(jī)體恢復(fù)對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，熱療與TP化療方案具有協(xié)同作用，有效率達(dá)總有效率為41.6%，臨床癥狀改善率為58.3%，與單純方案化療相比具有明顯優(yōu)勢。治療的毒副反應(yīng)主要以化療為主，如白細(xì)胞減少、惡心嘔吐等。說明熱療與TP方案聯(lián)合治療中晚期肺癌，可以獲得很好的療效，并改善患者的生存質(zhì)量，同時(shí)未增加由化療藥物（順鉑和紫杉醇）引起的骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)。個(gè)別患者發(fā)生的輕微灼傷，一般兩周內(nèi)可自愈。故本研究認(rèn)為采用TP方案聯(lián)合內(nèi)生場熱療治療具有較好的療效和安全性，值得臨床上開展更深入的研究。

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