奧美拉唑不良反應(yīng)及其影響因素分析

馬丹華1，朱文婷2，徐厚明1*

1江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，南京 210002；2中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)專業(yè)，南京 210009

奧美拉唑?yàn)橘|(zhì)子泵抑制劑類抗消化性潰瘍藥物,臨床主要用于治療消化性潰瘍、幽門螺桿菌感染、反流性食管炎、胃泌素瘤、卓-艾綜合征等消化系統(tǒng)疾病,也可用于預(yù)防重癥疾?。ㄈ缒X出血、嚴(yán)重創(chuàng)傷等）手術(shù)后預(yù)防再出血等。由于其療效顯著、復(fù)發(fā)率低、應(yīng)用方便等特點(diǎn)，臨床廣泛使用。

質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）主要在肝臟經(jīng)由細(xì)胞色素P450酶系進(jìn)行代謝和清除，其中比較重要的是CYP2C19和CYP3A4，奧美拉唑主要通過CYP2C19代謝。一方面，人群中普遍存在CYP2C19基因的多態(tài)性，這種基因多態(tài)性導(dǎo)致奧美拉唑在代謝速度和藥效學(xué)方面存在較大個(gè)體差異，甚至還有耐藥人群，從而影響了抑酸效果的穩(wěn)定性。另一方面，CYP是多種藥物代謝的共同通路，奧美拉唑的這種代謝方式?jīng)Q定它會(huì)與其他多種經(jīng)該同工酶代謝的藥物發(fā)生較復(fù)雜的相互作用[1]，因此不恰當(dāng)?shù)暮喜⒂盟幰部赡軐?dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生或者嚴(yán)重程度加重。本文以?shī)W美拉唑不良反應(yīng)報(bào)告為基礎(chǔ)，采用類似病例對(duì)照研究方法，對(duì)奧美拉唑發(fā)生不良反應(yīng)的影響因素進(jìn)行分析，考察奧美拉唑合并其他藥物是否對(duì)藥品不良反應(yīng)有影響，以期為臨床提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料

病例資料來源于江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)告表數(shù)據(jù)庫(kù)，報(bào)表一般項(xiàng)目齊全，從中選定奧美拉唑與其他藥物合用作為病例組。單一用藥作為對(duì)照組，篩選的條件為：①病例來源于同一地區(qū)（以市為單位）；②ADR發(fā)生時(shí)間相差不超過兩周；③為同一民族；④奧美拉唑單一用藥。

1.2 分析方法

研究對(duì)象均為確定使用奧美拉唑后發(fā)生不良反應(yīng)的患者，應(yīng)用類似1∶1配對(duì)病例對(duì)照研究，在有效控制混雜因素的作用的基礎(chǔ)上，以合并用藥組為病例組，以單一用藥為對(duì)照組，運(yùn)用Excel工作表，對(duì)病例組與對(duì)照組的樣本進(jìn)行初步的整理歸納，然后篩選需要的信息，逐對(duì)輸入SPSS 18.0建立數(shù)據(jù)庫(kù)，分析患者性別、年齡、原患疾病、給藥途徑、合并用藥種類等影響因素。

2 結(jié) 果

2.1 患者的基本信息

本研究共篩選病例組與對(duì)照組各258例，為江蘇省地區(qū)病例。病例組男性133例，女性125例，性別比例為1.06∶1；對(duì)照組男性151例，女性107例，性別比例為 1.41∶1；兩組情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。兩組病例中，男性人數(shù)均多于女性，這可能與男性患者本身消化性潰瘍的發(fā)病率明顯高于女性有關(guān)[2]。

病例組平均年齡為（49.33±16.88）歲，對(duì)照組平均年齡為（46.86±16.26）歲，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。但病例組中50～90歲年齡段的病例數(shù)大于對(duì)照組。這也許是老年人生理機(jī)能的衰退，加上原患疾病較多，更容易患多種慢性疾病，因此服藥種類也相對(duì)增加，從而更易發(fā)生藥物相互作用，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。

由病例組與對(duì)照組原患疾病比較可知，兩組病例主要為消化系統(tǒng)疾病，但對(duì)病例組而言，預(yù)防性用藥所占比例相對(duì)較大，可能是由于預(yù)防性用藥多為重癥疾病于應(yīng)激狀態(tài)下及合并NSAIDS的情況下應(yīng)用的，因此大多數(shù)預(yù)防性用藥是合并用藥，易發(fā)生藥物相互作用。其中，消化系統(tǒng)腫瘤包括胃癌、食道癌、直腸癌等，消化系統(tǒng)炎癥包括胃炎、反流性食管炎等，其他為預(yù)防重癥疾病應(yīng)激狀態(tài)（如腦損傷、非消化系統(tǒng)癌癥、術(shù)后等）和NSAIDS引起的急性胃黏膜損傷。見表1。

表1 原患疾病狀態(tài)比較

2.2 用藥途徑

病例組患者的靜脈滴注頻率明顯高于對(duì)照組（43.8%VS.36.36%）， 但兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P＞0.05）。通過兩組給藥途徑的比較發(fā)現(xiàn)，口服給藥發(fā)生不良反應(yīng)例數(shù)較多，這可能與患者總體口服人數(shù)多有關(guān)?？诜o藥數(shù)日后，可引起造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的損害以及代謝紊亂，因此用藥開始的1周內(nèi)應(yīng)加強(qiáng)ADR監(jiān)測(cè)。

2.3 ADR累及的器官、系統(tǒng)

奧美拉唑致ADR以皮膚、胃腸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)及外周神經(jīng)系統(tǒng)和全身性損害最多，除此以外還有呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)等較罕見的ADR。見表2。

2.4 合并用藥數(shù)對(duì)ADR累及系統(tǒng)的影響

根據(jù)病例組中合并用藥數(shù)的分類統(tǒng)計(jì)，再分別統(tǒng)計(jì)其ADR累及的系統(tǒng)數(shù)，發(fā)現(xiàn)隨著用藥種類的增加，多系統(tǒng)（≥2）不良反應(yīng)發(fā)生的比率也隨之增加。見表3。

2.5 ADR的嚴(yán)重程度及預(yù)后

對(duì)病例組和對(duì)照組的不良反應(yīng)嚴(yán)重程度以及不良反應(yīng)的預(yù)后進(jìn)行對(duì)比分析，可以明顯看出，隨著合并用藥種類的增加，嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯增加，見表4。奧美拉唑發(fā)生ADR的預(yù)后較好，大部分可達(dá)到好轉(zhuǎn)或治愈，但病例組出現(xiàn)1例死亡，系患者用藥后發(fā)生嘔吐后窒息，屬心原性猝死。見表5。

表2 不良反應(yīng)所涉及的器官、系統(tǒng)比較

表3 不良反應(yīng)涉及系統(tǒng)種類與合并用藥關(guān)系

表4 各組不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度

表5 不良反應(yīng)的預(yù)后

3 討 論

3.1 關(guān)注嚴(yán)重和少見的不良反應(yīng)

本研究發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑致ADR發(fā)生的分布范圍較廣，其中以皮膚（如皮疹、蕁麻疹）、胃腸系統(tǒng)（腹痛、腹瀉、腹脹、便秘、惡心、嘔吐）等較多，也有嚴(yán)重和少見的ADR值得關(guān)注。

病例組與對(duì)照組各有1例用藥后肝功能異常的報(bào)告。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，長(zhǎng)期服用奧美拉唑（一日400 μmol·kg-1）可引起肝臟重量增加。另?yè)?jù)國(guó)外報(bào)道，本品也有抑制肝臟微粒體P450單氧化酶系統(tǒng)藥物代謝作用。服用該藥后，人P450IA2免疫活性蛋白及P450IA1酶的活性顯著增高，可增加某些藥物如醋氨酚對(duì)肝臟的毒性作用，可出現(xiàn)嚴(yán)重暴發(fā)性肝衰竭[3]。對(duì)肝臟的毒性可能是奧美拉唑的特異性反應(yīng)，肝臟功能不全者應(yīng)慎用或不用。

全身性損害包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、過敏樣反應(yīng)、過敏性休克等，其中病例組發(fā)生3例過敏性休克。奧美拉唑致過敏性休克不良反應(yīng)在藥物說明書中并未明確記載，提醒臨床用藥時(shí)要嚴(yán)密觀察患者情況，一旦出現(xiàn)異常，要積極采取有效處置措施。

兩組患者均出現(xiàn)了心悸的不良反應(yīng)，同時(shí)病例組還發(fā)生1例心律失常，可能因?yàn)镠+-K+-ATP酶活性被阻斷后，胃酸分泌明顯減少，血胃泌素的水平明顯升高，通過反饋?zhàn)饔茫苯桓猩窠?jīng)的緊張度明顯下降，交感神經(jīng)的興奮性明顯增強(qiáng)，從而導(dǎo)致心率增快產(chǎn)生心悸[4]。此不良反應(yīng)屬于少見并容易被忽略的不良反應(yīng)，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的注意。

泌尿系統(tǒng)損害主要為尿潴留和蛋白尿。有研究顯示，患者口服奧美拉唑后可引起急性尿潴留、血尿及間質(zhì)性腎炎，臨床表現(xiàn)主要為不同程度的發(fā)熱、皮疹、腰部不適或腰痛，夜尿增多或少尿，個(gè)別患者伴有食欲下降、惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)，臨床針對(duì)老年人與肝腎功能不全患者給藥時(shí)需慎重，并密切觀察[5]。

3.2 合并用藥對(duì)ADR的影響

本研究發(fā)現(xiàn)，病例組患者更易發(fā)生多個(gè)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，即隨著用藥種類的增加，患者發(fā)生多個(gè)ADR的概率也在增加，說明了合并用藥可能會(huì)改變奧美拉唑的活性或代謝狀況，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。通過對(duì)ADR的嚴(yán)重程度分析，病例組發(fā)生嚴(yán)重ADR的概率明顯大于對(duì)照組，病例組中有1例死亡病例，且隨著用藥種類的增加，這一比率也可能增加，進(jìn)一步說明了合并用藥對(duì)奧美拉唑在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)均有影響。

奧美拉唑是目前研究最多的PPIs，其代謝途徑主要是通過CYP2C19羥化生成5-羥基奧美拉唑，并經(jīng)CYP3A4硫化氧化作用生成奧美拉唑砜?？裳泳徑?jīng)肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝的藥物 （如雙香豆素、安定、苯妥英鈉、華法林、硝苯定）在體內(nèi)的消除，使其半衰期延長(zhǎng)，藥理作用增強(qiáng)，合用時(shí)要注意減量[6]。同時(shí)由于基因的多態(tài)性，肝藥酶CYP2C19存在強(qiáng)代謝型和弱代謝型，增加了個(gè)體用藥的差異性及合并用藥的危險(xiǎn)性。因此臨床上使用奧美拉唑時(shí)，除了關(guān)注該藥自身可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)，還應(yīng)根據(jù)其代謝特點(diǎn)，在選用合并藥物時(shí)充分考慮不同藥物之間可能存在的相互影響，避免不可預(yù)見的不良反應(yīng)的發(fā)生，保障患者的用藥安全。

[1]王蔚虹，王小蕾.質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2011（6）：483-7.

[2]徐來風(fēng)，張玉平，郭秀蘭.1386例消化性潰瘍的流行病學(xué)分析[J]. 中華消化內(nèi)鏡雜志，2000，17（3）：184-5.

[3]胡建平.奧美拉唑臨床應(yīng)用過程中的副作用100例分析[J]. 中華消化雜志，1993，13（6）：360.

[4]孫成棟，李 真.奧美拉唑致竇性心動(dòng)過速2例[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2007，9（5）：373.

[5]張曉東，方敬愛，武明虎.奧美拉唑?qū)е麻g質(zhì)性腎炎的臨床分析[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2006（9）：543.

[6]韓英英.奧美拉唑與其他藥物的相互作用[J].山西醫(yī)藥雜志，2011（6）：561-2.