16β-唑取代-3β-羥基-5α-雄甾-17-酮的綠色合成

柯賢炳， 潘 騰， 吳 杰， 楊明利

(武漢生物工程學院 制藥工程系，湖北 武漢 430415)

甾體唑是將唑單元引入甾環形成的一類化合物，具有抑制5α-還原酶和CYP45017α酶的作用[1～3]，有望成為抗前列腺、抗乳腺癌的藥物。在甾環16β-位引入不同的含氮雜環是甾類肌松藥設計的重要合成策略[4]。因此，探索在甾環16β-位引入唑單元的合成方法，將為設計和發現上述一些潛在的活性化合物提供有效的制備基礎。

甾體唑類化合物的合成方法很少見諸報道。在普通含唑化合物的合成中，通過鹵代物引入唑是常用的方法。該法通常使用DMF， DMSO或乙腈等強極性的非質子型有機溶劑，同時加碳酸鉀或氫化鈉等堿性物質催化反應,但產率普遍較低[5～7]，且不易分離純化。

無溶劑合成在多種化學反應中表現出高選擇性和高轉化率[8，9]，為現代綠色合成的重要方法之一。藥物合成中的綠色介質不僅可以為藥品生產中廢物處理帶來好處，更為人類藥品健康提供重要的保障。

本文以表雄酮(1)為原料，先進行16-位溴代，再與ArH(Ⅰa～Ⅰe)在無溶劑熔融條件下進行親核取代反應，合成了5個新型的16β-唑取代-3β-羥基-5α-雄甾-17-酮(3a～3e， Scheme 1)，其結構經1H NMR和13C NMR表征。3β-羥基-16β-咪唑-5α-雄甾-17-酮(3a)的絕對構型經X-射線單晶衍射證實其16β-構型。

Scheme1

該方法具有反應時間短、產率高、操作簡單等優點，為環境友好型綠色反應。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

XT-4型數字顯微熔點儀(溫度未校正)；Bruker DPX 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Bruker SMART APEX-CCD型X-射線單晶衍射儀。

柱層析硅膠，青島海洋化工廠；甲醇，化學純，用前經干燥處理；其余所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 3β-羥基-16α-溴-5α-雄甾-17-酮(2)的合成

在反應瓶中加入11.00 g(3.44 mmol)和干燥甲醇35 mL，攪拌使其溶解；分批加入溴化銅2.48 g(11.01 mmol)，保持干燥回流反應12 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，過濾，濾液真空濃縮，殘余物用水洗滌，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得白色固體21.19 g，收率94%， m.p.164 ℃～165 ℃(162 ℃～166 ℃[10])。

(2)3的合成通法

在反應瓶中加入23.71 g(10 mmol)， Ⅰa～Ⅰe50 mmol和碳酸鉀0.69 g(5 mmol)，攪拌下于130 ℃(熔融狀態)反應至終點。冷卻至室溫，加水10 mL，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得3a～3e。 3的實驗結果見表1，表征數據見表2。

表1 合成3的實驗結果*Table 1 Experimental results of synthesizing 3

*3d反應溫度165 ℃，其余均為130 ℃

2 結果與討論

2．1 3的構型

為了進一步確定3的16-位絕對構型，將單晶3a(0.20 mm×0.10 mm×0.10 mm)置單晶衍射儀上，于(298±2) K，用石墨單色器單色化的MoKα射線(λ=0.710 73 ?)輻射，收集1.76°≤θ≤25.99°數據，交迭使用最小二乘法和差值Fourier法獲得氫及其他非氫原子的位置，并對F2用全矩陣最小二乘法進行精修。

晶體結構數據表明3a的分子式為C22H32N2O2，分子量為356.50，屬單斜晶系，空間群P21，晶胞參數a=0.798 6 nm，b=1.113 7 nm，c=1.175 3 nm，α=γ=90°，β=100.915°，R1=0.052 6，wR2=0.127 7。晶體結構數據存于英國劍橋數據中心，CCDC號為893128。

3a的分子結構見圖1。由圖1可見，3的絕對構型為16β-構型。該構型與文獻[4]報道的16-氮雜環取代產物一致，是預期的理想構型。

表2 3的NMR數據Table 2 NMR data of 3

圖1 3a的分子結構Figure 1 Molecular structure of 3a

2．2 合成3的反應條件優化

(1) 無溶劑下的熔融反應

熔融狀態有利于克服無溶劑條件下物料混合不均勻的缺點[11]。實驗發現，對于Ⅰa和Ⅰb兩種低熔點的雜環唑，當反應溫度僅僅略高于唑的熔點時，反應效果并非最佳。在不同熔融溫度下Ⅰa， Ⅰb與2反應，溫度較高時，收率也較高(見表3)。這可能與反應的能壘有一定關系，在較高溫度下，溴更容易離去而唑的取代反應也更容易發生。

表3 熔融溫度對3a和3b收率的影響*Table 3 Effect of the molte temperature on yield of 3a and 3b

*反應條件同1．2(2)

(2) 與溶劑加熱反應的比較

以合成3a例，考察傳統溶劑加熱法與無溶劑熔融法對收率的影響，結果見表4。由表4可見，在無溶劑條件下合成3a具有反應時間短、收率高等優點。無溶劑熔融法的收率優勢從實驗現象上看，與副產物生成較少有一定關系。

表4 溶劑加熱對3a收率的影響*Table 4 Effect of solvent heating on yield of 3a

*溶劑用量60 mL,其余反應條件同1.2(2)

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