仙茅素A的全合成

阮志忠， 雷 楊， 丁海新， 肖 強

(江西科技師范學院 江西省有機功能分子重點實驗室，江西 南昌 330013)

在天然產(chǎn)物研究中，許多藥用植物都含有二苯基呋喃骨架結(jié)構，如從仙茅屬絨葉仙茅根莖中提取的仙茅素A[2,5-雙(3,4-二羥基苯基)呋喃-3-甲醛(1)][1]，小檗屬中的2，5-雙-(2′-甲氧基-5′-甲基苯基)呋喃[2，3]及愈瘡木屬中的呋喃愈創(chuàng)木素[4]等。絨葉仙茅是一種民間治療小兒肺炎的草藥，化學成分較多[5～7]，1是其中之一，由李寧等[1]分離提取，并對其結(jié)構進行了解析，但至今未發(fā)現(xiàn)其全合成的文獻報道。

本論文首次報道了1的全合成。以3，4-二甲氧基苯乙酮為起始原料，經(jīng)Paal-Knorr反應，選擇性溴代及還原等反應合成了1(Scheme 1)，其結(jié)構經(jīng)1H NMR，13C NMR和ESI-MS表征。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-4型數(shù)字顯微熔點儀(溫度未校正)；Brucker AM 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；Brucker APEXⅡ型電噴霧質(zhì)譜儀。

3，4-二甲氧基苯乙酮，三甲基過溴化苯銨鹽(PTT)，氫化鈉，碳酸二乙酯(DEC)，二異丁基氫化鋁，Alfa公司；其余所用試劑均為分析純，北京化學試劑公司；柱層析硅膠及薄層板硅膠，青島海洋化工廠。

1．2 合成

(1) 溴代-(3,4-二甲氧基)苯乙酮(2)的合成在反應瓶中加入3，4-二甲氧基苯乙酮3.60 g(20 mmol)的THF(50 mL)溶液，攪拌下加入PTT 7.50 g(20 mmol)，于室溫反應4 h。過濾，濾液濃縮后用二氯甲烷溶解，依次用蒸餾水(3×60 mL),飽和食鹽水(3×60 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后經(jīng)硅膠快速柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=3 ∶1]純化得白色晶體2 3.92 g，產(chǎn)率76%， m.p.76 ℃～80 ℃；1H NMRδ: 7.49(dd,J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.41(d,J=1.9 Hz, 1H), 6.79(d,J=8.6 Hz, 1H), 4.30(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.82(s, 3H)；13C NMRδ: 190.1, 154.0, 149.3, 127.0, 123.9, 110.8, 110.1, 56.2, 56.0, 30.49; ESI-MSm/z： 280.6{[M+Na]+}。

Scheme1

(2) 3,4-二甲氧基苯甲酰基乙酸乙酯(3)的合成

在反應瓶中加入NaH粉末2.4 g(100 mmol)，用石油醚(3×5 mL)洗滌；加入甲苯50 mL， DEC 7.8 mL，攪拌下回流(115 ℃)反應20 min；緩慢滴加3，4-二甲氧基苯乙酮3.0 g(16.7 mmol)的甲苯(10 mL)溶液，滴畢，回流反應2 h(TLC檢測)。冷卻至室溫，用冰醋酸調(diào)至pH 7左右，依次用蒸餾水(3×50 mL)，飽和食鹽水(3×50 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后經(jīng)快速柱層析(洗脫劑：A=2 ∶1)純化得黃色固體33.46 g,產(chǎn)率82%， m.p.38 ℃～40 ℃；1H NMRδ： 7.55～7.52(m, 3H), 6.88(d,J=8.2 Hz, 1H), 4.18(q,J=7.1 Hz, 2H), 3.94～3.92(m, 8H), 1.24(t,J=7.1 Hz, 3H)；13C NMRδ: 191.0, 167.7, 153.9, 149.0, 129.0, 123.3, 110.5, 110.2, 60.8, 56.1, 56.0, 45.8, 14.3; ESI-MSm/z： 474.6{[M+Na]+}。

(3) 2-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4-羰基丁酸乙酯(4)的合成

在反應瓶中依次加入2 1.04 g(4 mmol)， 3 1.01 g(4 mmol)，無水碳酸鉀1.1 g(8 mmol)及新蒸餾的丙酮30 mL，攪拌下于室溫反應4 h～5 h(TLC檢測)。過濾，濾液減壓濃縮，殘余物用二氯甲烷溶解，依次用蒸餾水(3×50 mL)，飽和食鹽水(3×50 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮至干得黃色粉末4 1.64 g,產(chǎn)率96%， m.p.119 ℃～120 ℃；1H NMRδ： 7.71(d,J=8.3 Hz， 1H), 7.58(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.42(s, 1H), 6.86(d,J=8.3 Hz, 1H), 6.81(d,J=8.4 Hz, 1H), 5.00(t,J=6.7 Hz, 1H), 4.08(q,J=7.1 Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 3.84(s, 6H), 3.80(s, 3H), 3.64(qd,J=15 Hz, 6.8 Hz, 2H), 1.10(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR δ: 195.5, 193.2, 169.5, 153.8, 153.6, 149.1, 149.0, 129.4, 129.1, 123.9, 123.0, 110.9, 110.2, 61.6, 56.0, 55.9, 48.6, 37.8, 14.1; ESI-MSm/z： 452.8{[M+Na]+}。

(4) 2,5-雙(3,4-二甲氧基苯基)-呋喃基-3-甲酸乙酯(5)的合成

在單頸瓶中加入4 900 mg(2.09 mmol)，對甲苯磺酸(TsOH)72 mg(0.42 mmol)及甲苯30 mL，攪拌下回流反應4 h(TLC檢測)。依次用飽和碳酸氫鈉溶液、蒸餾水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后經(jīng)快速柱層析(洗脫劑：A=2 ∶1)純化得淡黃色粉末5862 mg，產(chǎn)率85%， m.p.133 ℃～134 ℃；1H NMRδ： 7.80(d,J=1.9 Hz, 1H), 7.67(dd,J=2.0 Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.30(dd,J=2.0 Hz, 8.3 Hz, 1H), 7.19(d,J=1.9 Hz, 1H), 6.95～6.90(m, 3H), 4.34(q,J=7.2 Hz, 2H), 3.96～3.91(m, 12H), 1.36(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMRδ: 163.7, 156.1, 151.7, 150.1, 149.3, 149.2, 148.5, 123.1, 122.8, 121.4, 116.9, 114.8, 111.8, 111.6, 110.8, 107.5, 106.7, 60.5, 56.0, 55.9, 14.4; ESI-MSm/z： 434.8{[M+Na]+}。

(5) 2,5-雙(3,4-二甲氧基苯基)-呋喃基-3-甲醛(6)的合成

在反應瓶中加入5500 mg(1.17 mmol)和新蒸餾的甲苯30 mL，氬氣保護，攪拌下于-78 ℃緩慢注入二異丁基氫化鋁0.325 mL的甲苯(1.8 mL)溶液,加畢，于-78 ℃反應2 h。緩慢升溫至室溫，注入甲醇5 mL淬滅反應；加飽和NH4Cl溶液(20 mL)，攪拌20 min。分液，水相用甲苯(3×10 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后經(jīng)快速柱層析(洗脫劑:A=3 ∶1)純化得灰白色粉末6336 mg，產(chǎn)率78%， m.p.135 ℃～137 ℃;1H NMRδ： 10.09(s, 1H), 7.38(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.31(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 6.99(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.91(d,J=8.4 Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.91(s, 3H);13C NMRδ: 185.8, 160.4, 153.6, 151.0, 149.6, 149.4, 130.9, 128.9, 124.0, 122.6, 121.8, 121.5, 117.2, 111.3, 110.7, 107.5, 102.8, 56.2, 56.1, 56.0; ESI-MSm/z： 390.8{[M+Na]+}。

(6) 1的合成

在反應瓶中加入6 200 mg(54 mmol)和33%HBr的醋酸溶液30 mL，攪拌下回流反應6 h(TLC跟蹤)。常壓蒸除氫溴酸醋酸溶液，殘余物經(jīng)快速柱層析[洗脫劑：V(氯仿) ∶V(甲醇)=8 ∶1]純化得淡黃色粉末1 108 mg，產(chǎn)率64%；1H NMR(DMSO)δ： 9.37(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.10(s 1H), 7.02(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 6.79(d,J=8.2 Hz, 1H), 6.72(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.71(d,J=8.2 Hz, 1H)；13C NMR(DMSO)δ: 178.9, 156.2, 151.5, 148.3, 146.6, 146.4, 128.2, 125.5, 125.3, 122.6, 121.5, 120.8, 116.9, 116.8, 115.9, 115.2; ESI-MSm/z： 334.7{[M+Na]+}。

2 結(jié)果與討論

在2的合成中，實驗發(fā)現(xiàn)增加PPT的量可以提高產(chǎn)率，但考慮到二溴代副產(chǎn)物的產(chǎn)生，最佳的PPT用量為1.2 eq。由于3，4-二甲氧基苯乙酮和2極性非常接近，柱層析分離較難，所以實驗中2可先不經(jīng)柱層析分離，只需洗滌除去鹽后，直接進行下一步，使分離容易進行。

在1的合成中，采用吡啶鹽酸鹽法脫甲氧基，反應效果好，但分離純化非常困難，樣品中混有大量的吡啶鹽酸鹽。后采用氫溴酸冰醋酸溶液脫保護，蒸餾除去殘余的氫溴酸冰醋酸溶液再進行柱層析分離可以得純度較高的1。

[1] Li N, Chen J J, Zhou J. Four new phenolic compounds from Curculigo crassifolia(hypoxidaceae)[J].Helv Chim Acta,2004,87：845-850.

[2] Masood M， Tiwari K P. 2,5-Bis-(2′-methoxy-5′-methylphenyl)-furan,a rare type of compound from berberis umbellate[J].Phytochemistry,1981,20：295-296.

[3] Watanabe M, Tsukazaki M, Hirakawa Y,etal. An efficient synthesis of 2(5H)-furanone and furan derivatives using 3-(phenylthio)propenal as a 1,3-dipolar synthon[J].Chem Pharm Bull,1989,37：2914-2919.

[4] Kratochvil, J FBurris R H, Seikel M K,etal. Isolation and characterization ofα-guaiaconic acid and the nature of guaiacum blue[J].Phytochemistry,1971,10(10):2529-2531.

[5] Chang W L, Lee S S. Norneolignan and phenols from Curculigo capitulata[J].Phytochemistry,1998,49(21):2133-2136.

[6] Xu J P, Xu R S, Li X Y. Four new cycloartane saponins from Curculigo orchioides[J].Planta Med,1992,58(2):208-210.

[7] Chang W L, Su M J, Lee S S． Bioactive norlignan glucosides from Curculigo capitulate[J].J Nat Prod,1997,60(2):76-80.