合成西他沙星的研究進展*

陳國彬, 岳利劍

(中國科學院 成都有機化學研究所,四川 成都 610041)

西他沙星(1, Chart 1)屬于喹諾酮藥物中的一種,由日本第一三共社于1992年開發,并于2008年在日本首次上市。1在N1-上有一個順式氟代環丙烷取代基，與反式結構相比具有較強的抗菌活性，與不含氟的類似物相比親油性降低[1];1對革蘭陰性菌、革蘭陽性菌以及厭氧菌都有很高的抗菌活性，是一種廣譜抗菌藥物[2，3]。對一些已經產生耐藥性的致病菌，1也有很好的療效:如Masato Touyama等[4]發現1對耐左氧氟沙星的肺炎鏈球菌有較好的抗菌活性；Shetty等[5]報道1對耐甲氧西林的黃色葡萄球菌以及耐萬古霉素的腸球菌均有治療作用。

含一個手性中心的螺環片段(2, Chart 1)和含鄰位雙手性中心的氟代環丙胺(3, Chart 1)是合成1的關鍵中間體，本文重點介紹合成2與3衍生物的研究進展。

Chart1

1 2衍生物的合成

Youichi Kimura等[6]報道了2衍生物的合成方法(Scheme 1):利用乙酰乙酸乙酯與1,2-二溴乙烷反應，再水解得環丙烷羧酸化合物(4); 4與手性苯乙胺反應得5;5經溴代后關環，并與鹽酸羥胺反應，然后還原肟衍生物可得8，分離兩個非對應異構體可得到S-構型的產物，通過還原等步驟可得到目標產物11。

5直接溴代后在強堿條件下關環合成6的方法產率很低。為了解決這個問題，Youichi Kimura等[6]設計了另外一種合成6的方法(Scheme 2):5先與乙二醇反應形成縮酮后再進行溴代反應制得13;用氫化鈉拔除酰胺氮上的氫并進攻溴原子關環得到螺環化合物后脫保護合成6。與Scheme 1相比雖然反應步驟增加，但是6的產率提高至45%(以4計算)。

Scheme1

Scheme2

Scheme3

Scheme1路線已經在1的合成工藝中規模化應用，通過手性拆分11的ee值在98%以上，但其拆分收率低，成本較高。

Koji Satoh等[7]報道了一種利用微生物參與羰基不對稱還原的合成路線(Scheme 3):以芐基保護的氨基酸(14)為起始原料，用Boc保護后與丙二酸單乙酯反應得16;16與1,2-二溴乙烷反應，在三氟乙酸/甲苯回流的條件下關環得18，再利用微生物還原得19，其ee值大于98%。將19的羥基轉變為胺后通過后續反應得到S-11。

Scheme 3路線沒有利用手性拆分，而是用微生物(phaeocreopsis sp.JSM 1880)催化還原。微生物對反應條件有較高的要求，特別是pH值的影響，當pH=6.0時產率可達65%， 約 98%ee。而當pH值改變時，產率會大幅度下降，選擇性也不好，如當pH=8.0時，產率僅為20%。因此Scheme 3路線在大規模生產中勢必會對設備及反應條件提出較高的要求。

Scheme4

Scheme5

Nakayama等[8]以丙二醛為起始原料，與1,2-二溴乙烷反應生成22;22與原甲酸三乙酯反應得23;23用氫化鋁鋰還原，接著水解得25;25與手性苯乙胺反應生成亞胺并進一步與氰化鉀反應得26，拆分后得到構型單一的產物。經氧化，再與原甲酸三乙酯反應得28;28還原氰基、除保護基后發生分子內縮合反應得到亞胺化合物31;31還原得32，進一步反應得2(Scheme 4)。Scheme 4與Scheme 1和Scheme 3相比，合成步驟較長，同時在反應中還需用到氰化鉀，危險性較大，但所用的反應試劑相對比較簡單，因此有利于放大生產。

Zhaoguo Zhang等[9]最近報道了一種新的合成2的方法(Scheme 5):利用銠配合物催化羰基的不對稱氫化,不需用手性苯乙胺拆分，而是在由33合成34時用金屬銠催化羰基進行不對稱氫化反應得34，重結晶后ee值可達99%。然后用疊氮取代羥基，并對疊氮衍生物進行還原后脫除保護基，關環得36。用四氫化鋰鋁還原，最終得到2的鹽酸鹽，ee值達98%。

Scheme 5路線避免了拆分，減少了原料的浪費，并且2的ee值較高，但要使用貴金屬銠，對反應條件要求較為苛刻的膦配體以及危險性較高的疊氮鹽，這很可能限制其工業化應用，同時也需要解決金屬的循環利用問題。

2 3衍生物的合成

3含兩個手性碳并且處于相鄰的位置，合成中常利用手性苯乙胺進行手性拆分。由于3是鄰位雙手性中心的三元環結構，其高選擇性的不對稱合成未見報道。

Hayakawa等[10]以1,3-丁二烯為起始原料，經四步反應合成了環丙烷羧酸酯(37)，分離出順式消旋體后，經水解并與手性苯乙胺反應得到非對應異構體39，進行拆分得到目標構型的39，水解后得到立體構型單一的氟代環丙烷羧酸(38)，最后反應得到Boc保護的(1R,2S)-氟代環丙胺(40, Scheme 6)。

Yukimoto等[11]報道了以烯丙基芐基醚為起始原料合成3衍生物的方法(Scheme 7):烯丙基芐基醚與二溴氟甲烷環化得到氟溴取代的41，脫去芐基后得42;42再用Zn還原消除溴得43，分離得到順式產物，用高錳酸鉀氧化43得38，然后與手性苯乙胺反應得39，通過拆分可得到立體構型單一的化合物，其后續反應與Scheme 6類似。

Scheme 6與Scheme 7有相似之處，都利用了二溴氟甲烷形成的卡賓與烯烴環化得到三元環衍生物，然后用不同的方法消除溴原子，并且用高錳酸鉀氧化得到羧酸衍生物。為了得到(1R,2S)-3都必須通過分離順反異構體和不對稱拆分，導致總產率降低，對原料浪費大，成本高。

在Shiro Terashima等[12，13]報道的方法中,合成開始時先引入手性胺，通過與乙醛反應后接著與二聚光氣反應得45;45與醇反應，以及環丙烷化反應后分離得到順式的47，催化氫化得到消旋的順式3的鹽酸鹽，接著用L-氯甲酸薄荷醇酯拆分最終可得到(1R,2S)-3(96%ee, Scheme 8)。

Scheme 8同樣需要拆分才能得到立體構型單一的化合物，不同之處在于合成開始便引入手性胺，因此不需要將氟代環丙烷衍生物轉變為羧酸后再與手性試劑反應進行拆分，這樣可以較大地縮短反應步驟。由46合成47有較好的順式選擇性，通過改變R1和R2兩基團，順式與反式的比例可以達到93 ∶7。該路線步驟雖然縮短，但最后拆分順式-3的方法相對比較繁瑣。

Scheme6

Scheme7

R1=Me or Ph, R2=Bn or Bu

Scheme8

Scheme9

Scheme10

Shiro Terashima等[14，15]報道了利用手性噁唑酮作為輔助基團進行不對稱合成3的方法(Scheme 9)。該路線中利用手性氨基醇(48)與二聚光氣反應，然后與乙醛縮二甲醇反應得50，加熱消除甲醇得51，環化得52。52含四個非對應異構體，其分離比較容易。對環丙烷化反應的反應條件進行篩選可以提高目標構型的產率，如以DCM為溶劑，加入DME和4 ?分子篩，目標構型的產率可以達到65%，分離得到立體構型單一的產物后催化氫化并進一步反應得40。

Junichi Matsuo等[16]報道了以53合成cis-3的方法(Scheme 10):首先53在堿性條件下與二溴氟甲烷發生環化反應，然后還原消除溴得54，通過改變R基團，cis∶trans可以達到84 ∶16，分離出順式異構體后脫去羥基保護基，用硼氫化鈉還原得56，在對甲苯磺酸存在下反應得到cis-3的對甲苯磺酸鹽。該合成路線在環丙烷化反應中有較好的選擇性，可得到順式為主的產物，但要得到(1R,2S)-3同樣也需要進行手性拆分。

從Scheme 10可以看出，由于3有兩個手性碳并且處于相鄰的位置，這給不對稱合成造成了困難。在上述的合成路線中，Scheme 9的方法實現了用手性輔助基團控制的不對稱合成，雖然目標構型的產率還不高，但仍有改進的空間。Scheme 8和Scheme 10的方法實現了選擇性的合成順式消旋體，減少了分離順反異構體造成的浪費，但最終要想得到(1R,2S)-3都需要進行不對稱拆分。而其它路線都合成了消旋體，然后拆分得到立體構型單一的氟代環丙胺，導致總收率下降。這在工業化生產中勢必會造成很大的浪費，也使得成本大量增加。

Scheme11

Scheme12

3 1的合成

通過三個片段的連接即可合成1。Scheme 11[6]以57為起始原料與原甲酸三乙酯反應后，再與40反應得59;59在強堿作用下得60;60水解后與2的衍生物11反應得62，最后脫保護基制得1。

也可以63為起始原料,通過類似方法合成64，再利用二氯亞砜在苯環上引入氯原子得62;62脫保護制得1(Scheme 12)[17]。

綜上所述，我們對1的合成方法進行了回顧，從1的發現到現在為止很多合成方法已有報道，不對稱合成2已經實現，而高選擇性的合成3仍是一個挑戰。

對1的藥效研究也在不斷深入，如Murakami等[18]首次發現1對幽門螺旋桿菌有較強的抑制作用。由于1藥效強，毒副作用較小，因此有著廣泛的應用前景，如何更高效地合成1，特別是不對稱合成含有一個手性中心的2和含有鄰手性的3將更為重要。避免因手性拆分造成的原料浪費，縮短合成路線以及提高目標產物的ee值將是今后合成1的研究重點。同時我們課題組最近在3的合成中取得了一定的進展，準備申請專利并予以報道。

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