新型樹枝狀分子3,5-二[3,5-二(4-羧基苯甲氧基)苯甲氧基]苯甲醇的合成*

劉 靜, 彭亦如, 張 宏, 吳克勤, 陳莉莉, 闕壽林, 陳奎治, 陳燕燕, 陳婉玲

(福建師范大學 化學與材料學院 福建省高分子材料重點實驗室,福建 福州 350007)

自從1985年Tomalia等[1]首次合成了聚酰胺-胺(PAMAM)樹枝狀大分子以來，樹枝狀大分子就憑借其獨特的結構和性質，引起了人們的廣泛關注，并且成為科學研究的熱點之一。樹枝狀大分子除了在合成催化劑[2]，制備液晶、涂層和薄膜材料等方面倍受科學家的青睞外，由于其在溶液中呈球狀，內部有寬闊的空間，可對藥物分子進行組裝或自組裝，因此以其作為藥物和基因載體也成為科學研究的又一熱點[3]。樹枝狀大分子作為藥物載體，具有保護藥物不受生理環境破壞、低毒性、使用方便、易排出體外等優點[4，5]，可以有效地提高藥物的利用率；當樹枝狀分子外圍攜帶羧基時，由于羧基表面帶有大量負電荷，改變pH值可控制表面羧基與多肽或DNA表面氨基形成酰胺鍵或者與帶正電荷的藥物通過靜電作用結合，同時又可以釋放負載藥物達到運輸的目的[6]。

Scheme1

目前用于合成樹枝狀大分子的方法有兩種：發散法[7]和收斂法[8]。收斂法克服了發散法反應中試劑過量的問題，因而易于分離，且可靈活地在樹枝狀大分子外圍修飾不同功能基團。但隨著生成物代數的增加，產率會不斷下降。

本文采用收斂法，以對氰基芐溴和3,5-二羥基苯甲醇(3)為原料，依次合成了端基為腈基的芳醚樹枝狀分子3,5-二(4-腈基苯甲氧基)苯甲醇(4)和3,5-二[3,5-二(4-腈基苯甲氧基)苯甲氧基]苯甲醇(6); 4與6分別經水解制得以羧基為端基的新型芳基芐醚樹枝狀分子3,5-二(4-羧基苯甲氧基)苯甲醇(1)和3,5-二[3，5-二(4-羧基苯甲氧基)苯甲氧基]苯甲醇(2, Scheme 1),其結構經UV-vis,1H NMR, IR, MS和元素分析表征。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Cary 50型紫外可見吸收光譜儀(DMSO); UN ITY 500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；PE 2983G型紅外光譜儀(KBr壓片)；MALD I2TOF2M SReflex Ⅲ型和LCQ Deca XP MAX型質譜儀；德國Elementar-Vario-EL Ⅲ型元素分析儀。

3,對氰基芐溴,無水碳酸鉀(K2CO3),四溴化碳(CBr4)和三苯基膦(PPh3),分析純,天津市福晨化學試劑廠;其余所用試劑均為分析純;所用試劑均經過干燥處理。

1.2 合成

(1)4的合成[9]

在三頸燒瓶中依次加入對氰基芐溴14.1 g(72.0 mmol), 3 4.9 g(35.0 mmol), 18-C-6冠醚1.85 g(7.0 mmol), K2CO312.1 g(87.0 mmol)和丙酮180mL，在氮氣保護下劇烈攪拌回流反應48 h。過濾，減壓蒸去溶劑，殘余物加水100 mL,用三氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鎂干燥,減壓蒸干,用混合溶劑A[V(正己烷) ∶V(CH2Cl2)=2 ∶3]重結晶得白色粉末415.4 g,產率89%, m.p.144 ℃～146 ℃; UV-Visλmax: 286 nm;1H NMRδ: 7.85～7.87(m, 4H), 7.61～7.63(d,J=8 Hz, 4H), 6.54(s, 2H), 6.60(s, 1H), 5.20(s, 4H), 4.42(s, 2H); IRν: 2 230, 1 600, 1 050～1 150, 822 cm-1; MSm/z: 370(M+); Anal.calcd for C23H18N2O3: C 74.58, H 4.89, N 7.55; found C 74.59, H 4.86, N 7.57。

(2) 3,5-二(4-腈基苯甲氧基)芐溴(5)的合成

在三頸燒瓶中依次加入45 g(13.5 mmol), CBr41，5 g(15.0 mmol), PPh33.7 g(15.0 mmol)和THF 10 mL，在氮氣保護下劇烈攪拌反應20 min;補加適量CBr4和PPh3，再反應1 h(出現白色沉淀)。加水70 mL,用三氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鎂干燥,減壓蒸干,用混合溶劑A重結晶得白色粉末55.2 g,產率82.5%, m.p.183.9 ℃～186.5 ℃; UV-Visλmax: 290 nm;1H NMRδ: 7.65～7.68(d,J=8 Hz, 4H), 7.50～7.52(d,J=8 Hz, 4H), 6.61(s, 2H), 6.47(s, 1H), 5.00(s, 4H), 4.63(s, 2H); IRν: 2 230, 1 600, 1 050～1 150, 822 cm-1; MSm/z: 433(M+); Anal.calcd for C23H17N2O2Br: C 63.58, H 3.79, N 6.56; found C 63.74, H 3.93, N 6.47。

(3)6的合成

在三頸燒瓶中依次加入55 g(11.1 mmol),30.74 g(5.0 mmol), 18-C-6冠醚0.29 g(1.07 mmol), K2CO31.23 g(87.0 mmol)和丙酮50 mL，在氮氣保護下劇烈攪拌回流反應48 h。后處理方法同1.2(1)(4的合成)得白色片狀固體63.25 g，產率75%, m.p.78.7 ℃～80.6 ℃; UV-Visλmax: 292 nm;1H NMRδ: 7.84～7.85(d,J=4 Hz, 8H), 7.62(s, 8H), 6.73(s, 4H), 6.65(s, 2H), 6.58(s, 2H), 6.49(s, 2H), 5.21(s, 8H), 5.01(s, 4H), 4.44(s, 2H); IRν: 2 230, 1 600, 1 050～1 150, 822 cm-1; MSm/z: 844(M+); Anal.calcd for C53H29N4O7: C 75.58, H 4.51, N 6.62; found C 75.36, H 4.74, N 6.64。

(4) 1和2的合成(以2為例)

在三頸燒瓶中加入62 g(5.4 mmol), 1 mol·L-1NaOH溶液12.2 mL，攪拌下回流反應18 h。冷卻至室溫，過濾，向濾液中加入1 mol·L-1鹽酸50 mL析晶，過濾，濾餅用50 mmol·L-1NaOH溶液溶解，加1 mol·L-1鹽酸析晶；過濾，濾餅用50 mmol·L-1NaOH溶液溶解，再用三氯甲烷(3×15 mL)萃取，合并萃取液，減壓蒸干,用1 mol·L-1鹽酸重結晶得白色粉末21.15 g,產率52.7%, m.p.>300 ℃; UV-Visλmax: 292 nm;1H NMRδ: 7.94～7.97(d,J=4 Hz, 8H, 9-H), 7.53～7.55(s, 8H, 8-H), 6.72(s, 4H, 7-H), 6.65(s, 2H, 6-H), 6.60(s, 2H, 5-H), 6.56(s, 2H, 4-H), 5.17(s, 8H, 3-H), 5.00(s, 4H, 2-H), 4.41(s, 2H, 1-H); IRν: 1 679, 1 600, 1 050～1 150, 822 cm-1; MSm/z: 921(M+); Anal.calcd for C53H44O15: C 69.06, H 4.78; found C 69.10, H 4.80。

以42 g (5.4 mmol)代替6,用類似方法制得白色粉末11.25 g，產率56.7%, m.p.260 ℃～264 ℃; UV-Visλmax: 290 nm;1H NMRδ: 7.95～7.97(d,J=8 Hz, 4H, 6-H), 7.53～7.55(d,J=8 Hz, 4H, 5-H), 6.55(s, 2H, 4-H), 6.60(s, 1H, 3-H), 5.16(s, 4H, 2-H), 4.42(s, 2H, 1-H); IRν: 1 690, 1 610, 1 050～1 150, 822 cm-1; MSm/z: 408(M+); Anal.calcd for C23H20O7: C 67.65, H 4.90; found C 67.67, H 4.89。

2 結果與討論

2.1 合成方法

通過收斂法逐步合成了結構重復有序的、端基為腈基的樹枝狀芳基芐醚4和6:以對氰基芐溴為單體原料，加入3， 1和2，在丙酮溶液中反應得到第一代醇4(產率 89%);4與CBr4和PPh3混合反應制得5; 在碳酸鉀存在下5與3偶合制得第二代醇6。由于腈基強的吸電子效應和反應條件的穩定性，因此采用對氰基芐溴和3做為合成樹枝狀分子的反應單體。在所有的偶合反應中均未檢測到三-O-烷基或C-烷基化副產物。

由4到1和由6到2的轉變均為腈基水解為羧基的反應。腈基在酸性或堿性條件下均可水解成羧基。但考慮在酸性條件下，反應條件不易控制，水解不夠徹底，產物往往為酰胺，故選擇在堿性條件下水解。且在堿性條件下腈基的水解反應也更加徹底，故選在NaOH溶液中100 ℃條件下水解。但是，NaOH的濃度不宜過大，以免腐蝕玻璃反應器，且帶入過多的鹽，使提純困難。為了得到高純度的2，利用有機酸不溶于水的特點，向反應液中加入稀鹽酸溶液，析出白色固體，過濾，重復堿溶和酸析，純化樣品。

2.2 表征結果

6與2的IR譜圖見圖1。從圖1可以看出，6在2 230 cm-1處出現腈基的特征振動吸收峰，而2在此處的吸收峰消失，在1 673-1左右出現羧基的特征振動吸收峰，以及在1 600-1附近出現苯環的特征骨架振動吸收峰，1 050-1～1170-1出現樹狀芳醚的C-O-C的伸縮振動吸收峰。說明樹枝狀分子上的腈基成功水解為羧基并且沒有破壞其芳基芐醚結構。

飛行時間質譜分析(以蒽酚為基質)結果表明，1的飛行時間質譜最大豐度分子離子峰m/z431與其分子量408(M++Na)吻合。2的飛行時間質譜最大豐度分子離子峰m/z944與其分子量921(M++Na)吻合。

所有表征結果證明成功地合成了1與2。

ν/cm-1圖 1 6與2的IR譜圖Figure 1 IR spectra of 6 and 2

3 結論

采用收斂法合成了外圍攜帶腈基的樹枝狀分子3,5-二(4-腈基苯甲氧基)苯甲醇(4)和3,5-二[3,5-二(4-腈基苯甲氧基)苯甲氧基]苯甲醇(6)；并采用腈基水解產生羧基的方法合成了未見文獻報道的外圍攜帶羧基的樹枝狀分子3,5-二(4-羧基苯甲氧基)苯甲醇(1)和3,5-二[3,5-二(4-羧基苯甲氧基)苯甲氧基]苯甲醇(2)。

該方法反應條件溫和、后處理簡單，為合成功能基團為羧基的樹枝狀分子提供了新思路。

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