3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-氨基-5-取代芐巰基-1,2,4-三唑的合成及其生物活性*

杜海軍, 杜海堂, 桑維鈞, 王 慧

(1. 貴州民族學院 化學與環境科學學院,貴州 貴陽 550025;2. 貴陽學院 化學系,貴州 貴陽 550005; 3. 貴州大學 農學院,貴州 貴陽 550025)

1,2,4-三唑類雜環衍生物在農藥和醫藥領域具有廣泛的應用，如抗菌[1～4]，抗微生物[5～7]、抗炎[8～11]和抗癌[12]等，一直是雜環化學的研究熱點之一。研究的內容和主要目標是通過保留三唑環的分子結構而對其他部分進行適當的改造與修飾，以求擴大殺菌譜和應用范圍，進一步提高生物活性和減少用藥量。3-取代-4-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑是合成1,2,4-三唑類化合物的常用原料，兩個相鄰的氨基和巰基具有親核作用，可以轉化為多種新的雜環結構。如與巰基作用形成的硫醚

CompabcdefghiR4-F4-Cl2,4-Cl22-Cl2-F2,3-Cl23,4-Cl23-ClH

Scheme1

類化合物也具有多種生物活性[13～17]。

為了獲得新的具有生物活性的三唑硫醚類化合物, 本文將五倍子酸衍生物3,4,5-三甲氧基苯基引入1,2,4-三唑硫醚類化合物中，設計并合成了九個新的3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-氨基-5-取代芐巰基-1,2,4-三唑(2a～2i, Scheme 1),其結構經1H NMR, IR和MS表征。初步生物活性測試結果表明,3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-氨基-5-對氯芐巰基-1,2,4-三唑(2b)對半夏立枯病菌具有抑制活性。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

YRT-3型熔點儀(溫度計未校正);Varian Oxford 500 MHz或INOVA-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標);Bio-Rad Excalibur FTS 3000型紅外光譜儀(KBr壓片);5975C型質譜儀(EI電離源,70 eV)。

3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑按文獻[18]方法合成;其余所用試劑均為國產化學純或分析純。

1.2 2的合成通法

在反應瓶中加入3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑280 mg(1 mmol)和1 mmol·L-1NaOH溶液5 mL，于室溫攪拌15 min;滴加取代芐氯(1a～1i) 1 mmol的無水乙醇(5 mL)溶液，滴畢，反應1 h～24 h。抽濾，濾餅干燥后用乙醇和水重結晶得白色晶體2。

2a: 產率80%, m.p.181 ℃～182 ℃;1H NMRδ: 3.88(s, 6H), 3.89(s, 3H), 4.33(s, 2H), 4.40(s, 2H), 6.97～7.01(m, 2H), 7.27～7.30(m, 4H); IRν: 3 365, 3 145, 2 930, 1 578, 1 486, 1 434, 1 235 cm-1; MSm/z(%): 390(M+, 52), 194(14), 178(10), 124(89), 109(100)。

2b: 產率82%, m.p.148 ℃～149 ℃;1H NMRδ: 3.87(s, 6H), 3.89(s, 3H), 4.32(s, 2H), 4.42(s, 2H), 7.26～7.27(m, 4H), 7.28(s, 2H); IRν: 3 339, 3 196, 2 930, 1 583, 1 486, 1 470, 1 240 cm-1; MSm/z(%): 408(M++2, 22), 406(M+, 57), 194(23), 178(17), 140(96), 125(100), 102(28), 89(16)。

2c: 產率79%, m.p.146 ℃～147 ℃;1H NMRδ: 3.88(s, 6H), 3.89(s, 3H), 4.48(s, 2H), 4.53(s, 2H), 7.14～7.16(m, 1H), 7.31(s, 2H), 7.40～7.42(m, 2H); IRν: 3 329, 3 129, 2 930, 1 578, 1 491, 1 465, 1 235 cm-1; MSm/z(%): 442(M++2, 11), 440(M+, 15), 405(100), 282(30), 194(31), 178(23), 159(51), 150(15) 135(19), 120(19), 89(11), 64(10)。

2d: 產率79%, m.p.137 ℃～138 ℃;1H NMRδ: 3.88(s, 6H), 3.89(s, 3H), 4.41(s, 2H), 4.48(s, 2H), 7.13～7.17(m, 1H), 7.23(d,J=6.0 Hz, 1H), 7.32(s, 2H), 7.23(d,J=8.0 Hz, 1H); IRν: 3 334, 3 124, 2 930, 1 588, 1 496, 1 465, 1 230 cm-1; MSm/z(%): 408(M++2, 5), 406(M+, 14), 371(100), 194(30), 178(24), 150(16), 135(20), 125(92), 89(26), 64(14), 44(15)。

2e: 產率76%, m.p.171 ℃～172 ℃;1H NMRδ: 3.88(s, 6H), 3.89(s, 3H), 4.39(s, 2H), 4.47(s, 2H), 7.02～7.10(m, 2H), 7.27～7.29(m, 2H), 7.32(s, 2H); IRν: 3 365, 3 156, 2 935, 1 578, 1 486, 1 429, 1 240 cm-1; MSm/z(%): 390(M+, 55), 194(20), 178(14), 124(100), 109(86), 83(12)。

2f: 產率74%, m.p.154 ℃～155 ℃;1H NMRδ: 3.87(s, 6H), 3.89(s, 3H), 4.53(s, 2H), 4.61(s, 2H), 7.08～7.12(m, 1H), 7.31(s, 2H), 7.37～7.40(m, 2H); IRν: 3 350, 3 129, 2 930, 1 583, 1 465, 1 434, 1 240 cm-1; MSm/z(%): 442(M++2, 11), 440(M+, 15), 405(100), 282(30), 194(15), 178(10), 159(16)。

2g: 產率74%, m.p.141 ℃～142 ℃;1H NMRδ: 3.87(s, 6H, OCH3), 3.89(s, 3H, O CH3), 4.33(s, 2H, SCH2), 4.61(s, 2H, NH2), 7.21(d,d,J=8.3 Hz, 2.00 Hz, 1H, ArH), 7.26(s, 2H, ArH), 7.36(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.46(d,J=2.4 Hz, 1H, ArH); IRν: 3 360, 3 170(N-H), 2 935(C-H), 1 583(C=N), 1 491, 1 440, 1 235(N-N=C) cm-1; MSm/z(%): 442(M++2, 30), 440(M+, 42), 282(23), 194(76), 174(100), 159(97), 150(32), 135(40), 120(39), 102(54), 89(26), 77(13), 64(21), 45(17)。

2h: 產率71%, m.p.122 ℃～123 ℃;1H NMRδ: 3.86(s, 6H), 3.88(s, 3H), 4.31(s, 2H), 4.53(s, 2H), 7.20(s, 1H), 7.22～7.25(m, 3H), 7.31(s, 2H); IRν: 3 334, 3 257, 2 935, 1 588, 1 490, 1 465, 1 250 cm-1; MSm/z(%): 408(M++2, 20), 406(M+, 50), 282(12), 194(49), 178(34), 150(21), 140(100), 125(91), 102(45), 89(28), 77(10), 63(14), 45(11)。

2i: 產率83%, m.p.202 ℃～203 ℃;1H NMRδ: 3.88(s, 6H), 3.89(s, 3H), 4.26(s, 2H), 4.29(s, 2H), 7.24～7.26(m, 2H), 7.29～7.30(m, 5H); IRν: 3 365, 3 150, 2 945, 1 583, 1 480, 1 434, 1 240 cm-1; MSm/z(%): 372(M+, 61), 194(17), 178(21), 106(83), 91(100), 65(16)。

2 結果與討論

2.1 合成

在2的合成中，作為縛酸劑的NaOH要用少量水溶解，在反應中，對氟芐氯(1a)和對氯芐氯(1b)與巰基反應較快，開始滴加就有沉淀生成；而有間氯取代的芐氯(1h)與巰基反應較慢，需要24 h才能反應完全。

2.2 生物活性

采用生長速率法測定2對病原菌菌絲生長的抑制作用。供試病原菌:小麥赤霉病菌、半夏立枯病菌和何首烏葉斑病菌，培養基PDA(馬鈴薯、葡萄糖和瓊酯),用藥量50 mg·L-1。

將待測菌株接種在PDA平板上，25 ℃培養3 d，用內徑為0.5 mm的打孔器把菌落打成菌餅，在無菌操作下移植到含有不同藥劑的PDA平板上，以無菌水為對照，在25 ℃恒溫下培養3 d后用十字交叉法測量菌落直徑，計算相對抑菌率,結果見表1。由表1可見，2b對半夏立枯病菌的抑制率較高，而其它的抑制率較差。

表 1 2的抑菌活性*Table 1 Fungicidal activity of 2

*c(2)=50 mg·L-1

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