阿折地平固體分散體的制備及溶出度的考察

王 悅 劉 歡 王成港 王杏林

1.天津中醫藥大學，天津 300193；2.天津藥物研究院 釋藥技術與藥代動力學國家重點實驗室，天津 300193

阿折地平固體分散體的制備及溶出度的考察

王 悅1劉 歡2王成港2王杏林2

1.天津中醫藥大學，天津 300193；2.天津藥物研究院 釋藥技術與藥代動力學國家重點實驗室，天津 300193

目的 利用固體分散技術制備阿折地平固體分散體，并檢測其體外溶出度。 方法 分別以聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188等為載體，用熔融法、溶劑法制備不同比例的阿折地平固體分散體。通過X射線粉末衍射法分析藥物在固體分散體中的存在狀態。采用紫外分光光度法測定阿折地平固體分散體的溶出度，根據測定結果篩選出兩種方法制備的固體分散體進行壓片，并比較阿折地平固體分散片的體外溶出特性。 結果 各種方法制備的阿折地平固體分散體均能加快藥物溶出，且載體比例愈大，藥物溶出越快。最優制備方法為以泊洛沙姆188為載體、藥物與載體比例為1∶6，采用熔融法制備。 結論 采用固體分散技術可有效增加阿折地平的體外溶出度。

阿折地平；固體分散體；溶出度

阿折地平（Azelnidipine，AZ）為抗高血壓的新藥，屬于二氫吡啶類鈣通道阻滯劑[1]。與其他同類藥物相比，AZ的降壓作用緩慢且持久，少有反射性心率加快。因此在臨床上是一個很有優勢的長效抗高血壓藥物[2]。而AZ屬于水難溶性藥物，服藥后藥物很難在體液中溶解而被機體充分吸收，導致在體內的生物利用度較低。為了解決上述問題，本文采用固體分散技術改變其存在狀態，提高其溶解性能，改善其生物利用度，這對于提高藥物臨床療效、降低毒副作用具有重大的意義。本實驗以溶出度為主要的質量評價指標，對AZ固體分散體的載體、載體與藥物比例及制備工藝等進行考察，從而篩選出最佳制備方法。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Lambda 12紫外分光光度計（日本島津），YB-Z真空恒溫干燥箱（天津藥典標準儀器廠），RE52CS旋轉蒸發器（上海亞榮生化儀器廠），D/max-2500 X射線粉末衍射儀（日本理學），ZRS-8G智能溶出試驗儀（天津大學無線電廠）。

1.2 試藥

AZ原料（天津藥物研究院合成室，批號：20110201）、聚乙二醇4000（天津大學科威公司，PEG 4000）、聚乙二醇6000（天津大學科威公司，PEG 6000）、泊洛沙姆 188（德國 BASF，Poloxamer 188）、PVP K30（天津大學科威公司）、PVP K90（天津大學科威公司）。

2 方法與結果

2.1 AZ固體分散體的制備

分別以 PEG 4000、PEG 6000、Poloxamer 188、PVP K30、PVP K90為載體，采用不同的固體分散體成型技術制備藥物與載體質量比分別為 1∶1、1∶3、1∶6、1∶9 的固體分散體，并對其進行溶出度的研究和比較[3]。

2.1.1 熔融法

稱取處方量的藥物與載體，先將載體于130℃水浴加熱（alpha晶型 AZ 熔點：121～123°C），待完全熔融后加入藥物攪拌至完全熔融，倒入預冷的蒸發皿中，置冰浴中劇烈攪拌至完全固化。固化物放置-10℃1 h后取出，25℃真空干燥12 h，待脆化取出粉碎后過80目篩，置干燥器避光保存[4-5]。

2.1.2 溶劑法

稱取處方量的藥物與載體加入無水乙醇溶解，攪拌至藥物和載體均溶解于乙醇而形成澄明溶液，50℃條件下蒸發乙醇至黏稠狀態，在25℃真空干燥箱中徹底除去溶劑，研細過80目篩，置干燥器避光保存[6]。

2.2 AZ物理混合物的制備

按固體分散體中藥物與載體的比例分別稱取藥物與載體，研磨混勻，過80目篩即得。

2.3體外溶出度試驗

溶出度的測定方法參照 《中國藥典》2010年版附錄XC第二法操作。精密稱取固體分散體適量，參照上述藥典中的溶出度槳法進行測定，以500 mL pH 1.0鹽酸介質為溶出介質，75 r/min，介質溫度（37.0±1.0）℃，依法操作。 在 5、10、15、20、30、45、60 min分別取溶液5 mL，同時補充5 mL溶出介質，分別精密量取濾液1 mL置10 mL量瓶中，用溶出介質稀釋到刻度搖勻，作為供試品溶液。在270 nm的波長處[7]分別測定吸光度值，繪制溶出曲線。

2.4 制備方法的優化

2.4.1 熔融法中處方的篩選

2.4.1.1 載體種類的篩選 分別以PEG 4000、PEG 6000、Poloxamer 188為載體，采用熔融法，制備同一質量比（1∶6）的AZ固體分散體。溶出度曲線見圖1。結果用熔融法制備的固體分散體溶出速率大小順序為：Poloxamer 188固體分散體＞PEG 6000固體分散體＞PEG 4000固體分散體，其中Poloxamer 188增溶效果最好。

圖1 溶融法中不同載體AZ溶出曲線圖

2.4.1.2 載體比例的篩選 藥物與載體的比例對藥物從固體分散體中的溶出速率有很大影響，為此，本文設計并制備了AZ∶Poloxamer 188 從 1∶1 到 1∶9 的不同比例搭配的固體分散體，并對其溶出度曲線圖進行了研究和比較。具體試驗方法為準備四組試驗，每組AZ均為1 g，各組配比為A組：AZ∶PVP為 1∶1；B 組：AZ∶PVP 為 1∶3；C 組：AZ∶PVP 為 1∶6；D 組：AZ∶PVP為1∶9。上述各組均按熔融法制備工藝操作，溶出度曲線見圖2。結果Poloxamer 188比例越高，藥物溶出越快，特別是藥物與載體比例從1∶1變至1∶6時，隨著Poloxamer 188的含量變大，溶出度提高尤為明顯；但AZ∶Poloxamer 188從1∶6變到1∶9時，溶出度并無明顯提高。所以選擇AZ∶Poloxamer 188為1∶6作為最佳載體比例。

2.4.2 溶劑法中處方篩選

圖2 熔融法中不同藥物比例的AZ溶出曲線圖

2.4.2.1 載體種類的篩選 分別以PVP K30，PVP K90為載體，采用溶劑法，制備同一質量比（1∶6）的AZ固體分散體。固體分散體與AZ原料藥溶出曲線見圖3。結果采用溶劑法制備的固體分散體溶出速率大小順序為PVP K30固體分散體＞PVP K90固體分散體。

圖3 熔劑法中不同載體AZ溶出曲線圖

2.4.2.2 載體比例的篩選 本文設計了 AZ∶PVP K30 為 1∶1、1∶3、1∶6和1∶9的不同固體分散體，并對其溶解度進行了研究和比較。具體試驗方法為準備四組試驗，每組AZ均為1 g，各組配比為 A 組：AZ∶PVP K30 為 1∶1；B 組：AZ∶PVP K30 為 1∶3；C組：AZ∶PVP K30 為 1∶6；D 組：AZ∶PVP K30 為 1∶9。 上述各組均按溶劑法制備工藝操作，溶出度曲線見圖4。結果PVP比例越高，藥物溶出速度越大，特別是載體與藥物比例從1∶1變至1∶6時，隨著載體的含量的增加，溶出度提高尤為明顯。

圖4 溶劑法中不同藥物比例的AZ溶出曲線圖

2.4.3 AZ固體分散體片劑制備

經過對以上輔料的考察，發現輔料PVP K30和輔料Poloxamer 188得到固體分散體的溶出度都有所提高，但是通過對溶出曲線的觀察，PVP K30作為載體，溶出度在上升到最大值時會出現輕微下降，因此對以上兩種固體分散體進行進一步研究。利用直接壓片法進行片劑制備，以微晶纖維素、預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、滑石粉、硬脂酸鎂為輔料，制備規格為120 mg的AZ片，每片的含藥量為8 mg。將兩種AZ固體分散片各取6片進行溶出度的測定并繪制溶出曲線。見圖5、6。結果以PVP K30作為載體的固體分散體60 min內的溶出度從82.0%降至62.3%，溶出度明顯降低。而Poloxamer 188作為載體的固體分散體的溶出度從84.1%降至80.2%，但依然保持較高的溶出度。

2.5 X射線粉末衍射實驗

分別取 AZ、Poloxamer 188、AZ與 Poloxamer 188物理混合物（質量比 1∶6）、AZ 與 Poloxamer 188 固體分散體（質量比1∶6）適量，進行X-射線粉末衍射分析。工作條件為銅靶；管

圖5 PVP K30為載體的溶出曲線

圖6 Poloxamer 188為載體的溶出曲線

圖7 AZ X-ray衍射圖

圖8 Poloxamer 188X-ray衍射圖

由圖 7～10 可以看出，AZ 在 4.70°、10.88°、13.48°、16.70°有特征衍射峰。Poloxamer 188在19.20°、23.40°有特征衍射峰。AZ 與Poloxamer 188 的物理混合物在 4.70°、19.18°、23.34°有明顯衍射峰。其物理混合物除顯示AZ的衍射峰外，還顯示Poloxamer 188的衍射峰。而固體分散體在19.08°、23.34°有明顯衍射峰，未見AZ的衍射峰，只有Poloxamer 188的衍射峰，且峰強度較物理混合物中Poloxamer 188小，AZ的衍射峰消失表明AZ以無定形態分散于Poloxamer 188固體分散體中。

圖9 AZ、Poloxamer 188物理混合物X-ray圖

圖10 AZ、Poloxamer 188固體分散體X-ray圖

3 討論

本實驗通過對不同載體、不同制備方法的固體分散體溶出度結果的比較，分別選擇PVP K30、Poloxamer 188為載體進行AZ固體分散片的制備并對溶出度結果進行比較，發現在常溫下，PVP容易吸潮，使分散物呈膠狀存在，不易壓片。而以Poloxamer 188為載體的固體分散體始終保持疏松的固體狀態，易于粉碎，壓片。且AZ-PVP固體分散片的溶出度比AZ-Poloxamer 188固體分散片的溶出度顯著降低。故最終選取以Poloxamer 188為載體，熔融法制備AZ固體分散體，藥物∶Poloxamer 188 比例為 1∶6。

[1]肖艷萍，孫忠實.鈣通道阻滯劑的臨床應用評價[J].中國醫院用藥評價與分析雜志，2003，3（1）：11-14.

[2]Yuji N，Makoto S，Hikori M，et al.Azelnidipine，a new calcium channel blocker，inhibits endothdial inflammatory response by reducing intracellular levels of reactive oxygen species[J].European Journal of Pharmacology，2006，546：11.

[3]朱盛山.藥物新劑型[M].北京：化學工業出版社，2003：26-28.

[4]王展，韓立煒，任天池.葛根素-聚乙二醇6000固體分散體的制備及其溶解性能的研究[J].北京中醫藥大學學報，2009，30（5）：346-349.

[5]侯永利，楊建彬.卡維地洛固體分散體的初步研制[J].中國藥房，2007，18（16）：1239-1240.

[6]杜光玲，趙燕燕，韓媛媛.洛伐他汀固體分散體的制備及體外溶出特性比較[J].中國醫院藥學雜志，2008，28（12）：970-972.

[7]黃阿農.阿折地平片溶出測定方法研究[J].現代中西醫結合雜志，2009，18（15）：1756-1757.

Investigation on preparation and dissolution of Azelnidipine Solid Dispersions

WANG Yue1LIU Huan2WANG Chenggang2WANG Xinglin2
1.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China;2.Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Tianjin State Key Laboratory of Drug Delivery Technology and Pharmacokinetics,Tianjin 300193,China

ObjectiveTo prepare Azelnidipine Solid Dispersions by the technology of solid dispersion and determine the dissolution of Azelnidipine.MethodsAzelnidipine Solid Dispersions were prepared with different proportion by melting method and solvent method which used PEG 4000,PEG 6000,Poloxamer 188 as carriers.The distribution condition by using X-ray diffraction was analyzed.The dissolution of the solid dispersions was detected by UV spectrophotometry,solid dispersions were to be pieces according to the measuring results of the two methods,and the characteristics of dissolution of solid dispersions in vitro were compared.ResultsThe dissolution was significantly improved by Azelnidipine Solid Disper sions with every method in vitro,and the higher carrier of Azelnidipine ratio,the faster drug dissoluted.Using the Poloxamer 188 as the carrier,the ratio of Azelnidipine and carrier of 1∶6,and utilizing fusion method was the best preparation method.ConclusionAzelnidipine Solid Dispersions technology can significantly increase the dissolution of Azelnidipine in vitro.

Azelnidipine;Solid dispersions;Dissolution

R971.9

A

1673-7210（2012）08（c）-0118-03

王悅（1985.9-），女，天津人，碩士研究生，從事藥物制劑研究工作。

王成港，碩士研究生，副研究員，從事藥物制劑研究工作。

2012-04-17 本文編輯：衛 軻）