血清 MMP－2、TIMP－1及hs－CRP與2型糖尿病頸動脈粥樣硬化的相關性研究

馬 彥，韓 冬

（1.吉林省人民醫院 內分泌科，吉林 長春130021；2.長春中醫藥大學藥學院 中藥藥理教研室）

隨著生活水平的提高和人均壽命的延長，糖尿病（diabetes mellitus，DM）的發病率在世界各國尤其是發展中國家迅速增長，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）約占90%以上。有研究發現在粥樣斑塊纖維帽的削弱和斑塊破裂的過程中，巨噬細胞源性泡沫細胞分泌的基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）及其組織抑制因 子 （tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）起重要作用［1］。目前研究認為T2DM為炎癥性疾病，高敏C反應蛋白（hs－CRP）在炎癥的急性期是敏感的非特異性炎癥標志物，在T2DM的發生、發展中扮演著非常重要的角色。本研究通過彩色多普勒超聲儀測定頸動脈內中膜厚度（rotid intima－media thickness，IMT）、斑塊情況以判定頸動脈粥樣硬化程度，旨在探討基質金屬蛋白酶－2（matrix metalloproteinase－2）、組織抑制因子－1（tissue inhibitor of metalloproteinase－1，TIMP－1）及高敏 C反應蛋白 （high－sensitivity C－reactive protein，hs－CRP）在T2DM患者發生發展中的作用和意義。

1 對象與方法

1.1 一般臨床資料 選擇2010年10月－2011年6月于吉林省人民醫院內分泌科門診和住院的T2DM患者62例為糖尿病組（DM組），其中男31例，女31例，年齡52－70歲，平均（61.3±8.7）歲，平均病程（5.3±2.7）年。以1999年 WHO T2DM 診斷標準明確診斷，并排除1型DM、繼發性DM、DM急性并發癥、冠心病、腦梗死、肝腎功能異常、風濕免疫疾病、血液系統疾病、腫瘤病史、1月內手術史、懷孕及哺乳婦女。所有患者在檢查前至少2周未服用降壓藥物，1個月未服用過降脂藥物。根據IMT值將選取T2DM患者分為3組：單純糖尿病組21例（單純糖尿病組），其中男9例，女12例，年齡50－69歲，平均（60.7±9.7）歲，平均病程（5.1±2.9）年；糖尿病頸動脈內中膜增厚組21例（中膜增厚組），其中男11例，女10例，年齡50－70歲，平均（60.3±8.9）歲，平均病程（4.9±3.1）年；糖尿病頸動脈粥樣硬化斑塊形成組20例（斑塊組），其中男11例，女9例，年齡52－70歲，平均（61.5.±8.5）歲，平均病程（5.0±2.8）年。非T2DM組（ND組）即正常對照組20例，其中男10例，女10例，年齡53－70歲，平均（62.1±7.6）歲，均來自我院體檢中心健康體檢者，排除DM、頸動脈粥樣硬化病變、冠心病、高脂血癥、高血壓病、腎臟疾病、腦血管病，且無DM及高血壓病家族史。

1.2 方法

1.2.1 各項指標測定和計算：測量血壓、身高、體重、腰圍、臀圍，并計算腰臀比（WHR）、體重指數（BMI）。應用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖（FPG）。高壓液相層析法測定糖化血紅蛋白（HbA1c）。 MMP－2、TIMP－1 及 hs－CRP 采 用ELISA法測定，試劑盒由美國R＆D公司提供。

1.2.2 IMT超聲檢測：采用美國產SEQUOIA 512型彩色多普勒彩色超聲診斷儀，在安靜、室溫恒定的房間內，由經驗豐富的指定超聲醫師對所有患者進行檢查。測定IMT及斑塊情況。選取頸動脈膨大下1cm或以內中膜最厚處及近心1cm、遠心1cm處3處的厚度，左右兩側共6處的均值作為IMT［2］。頸動脈粥樣硬化判定標準［3］：只要有頸動脈IMT增厚（1.0mm≤IMT≤1.2mm）、有一個斑塊（即IMT＞1.2mm）或一個管腔狹窄均視為頸動脈粥樣硬化。

1.3 統計學分析 所有數據輸入計算機，用SPSS 16.0軟件處理。正態分布數據用±s表示。組間比較用方差分析及LSD－t檢驗。應用Spearman秩相關分析對參數間相關性進行分析。MMP－2及其他各研究因素參與T2DM頸動脈粥樣硬化的危險性采用Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組臨床資料的比較 見表1。

表1 各組臨床資料的比較（±s）

表1 各組臨床資料的比較（±s）

注：與ND組比較，＊P＜0.05；與單純糖尿病組比較，△P＜0.05；與中膜增厚組比較，#P＜0.05

臨床資料 單純糖尿病組 中膜增厚組 斑塊組 ND組例數 21（男9／女12） 21（男11／女10） 20（男11／女9） 20（男10／女10）0.85±0.07年齡（歲） 60.7±9.7 60.3±8.9 61.5±8.5 62.1±7.6平均病程（年） 5.1±2.9 4.9±3.1 5.0±2.8 －BMI（kg／m2） 25.3±4.1 25.6±3.7 26.1±3.5 25.5±4.0 WHR 0.86±0.02 0.85±0.06 0.84±0.06 0.86±0.03 SBP（mmHg） 139.3±21.3＊ 146.7±29.7＊△ 153.1±28.3＊△# 112.1±18.7 DBP（mmHg） 87.2±6.9 86.3±7.2 86.5±7.2 86.5±7.0 FPG（mmol／L） 8.4±3.2＊ 10.1±3.5＊△ 11.4±3.2＊△ 5.6±0.5 HbA1c（%） 7.7±1.2＊ 8.4±1.5＊△ 8.7±1.2＊△ 5.1±0.4 IMT（mm） 0.85±0.09 1.12±0.05＊△ 1.37±0.08＊△#

2.2 各組血清 MMP－2、TIMP－1及hs－CRP的比較

與正常對照組相比，3組糖尿病患者血清MMP－2、hs－CRP水平升高，TIMP－1降低，差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）；與單純糖尿病組比較，中膜增厚組 MMP－2、hs－CRP水平升高，TIMP－1降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；斑塊組 MMP－2、hs－CRP水平明顯高于單純糖尿病組和中膜增厚組，TIMP－1低于單純糖尿病組和中膜增厚組，差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表2 各組MMP－2、TIMP－1及hs－CRP的比較（±s）

表2 各組MMP－2、TIMP－1及hs－CRP的比較（±s）

注：與ND組比較，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；與單純糖尿病組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；與中膜增厚組比較，#P＜0.05

項目 單純糖尿病組 中膜增厚組 斑塊組 ND組MMP－2（ng／ml） 90.7±27.1＊ 176.1±32.7＊△ 238.3±37.5＊＊△△#4.1±3.4 43.5±15.1 TIMP－1（ng／ml） 247.1±49.5＊ 195.4±46.1＊△ 153.2±39.5＊＊△△# 342.3±53.1 hs－CRP（mg／L） 16.4±5.2＊ 17.1±6.3＊△ 19.3±5.2＊＊△△#

2.3 T2DM頸動脈粥樣硬化的危險因素分析

IMT與血清MMP－2、hs－CRP、SBP、FPG、HbA1c呈正相關（r值分別為 0.37、0.41、0.37、0.41、0.39，P均＜0.05），與 TIMP－1呈負相關（r值為－0.29，P＜0.05）。以有無頸動脈粥樣硬化為因變量（有＝1，無＝0），以其余各指標為自變量進行Logistic回歸分析。結果顯示MMP－2是T2DM頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素。

3 討論

動脈粥樣硬化疾病是一個累及全身動脈系統的進行性發展的過程，也是T2DM的重要并發癥和致死原因［4］。有研究表明［5］炎癥因子 hs－CRP與頸動脈粥樣硬化發生相關，提示其可能參與動脈粥樣硬化的病理生理過程。頸動脈超聲檢查作為方便、無創地檢測動脈粥樣硬化病變的窗口，在臨床上評價早期大血管病變患者的病變程度以及早期發現大血管病變疑診患者具有重要臨床意義。動脈粥樣硬化首先表現為內膜增厚，但在超聲下內膜較薄難以直接測量，一般應用IMT來間接反映內膜厚度。

MMPs是一組依賴Ca2＋和Zn2＋而起作用的內肽酶家族，其主要功能是降解細胞外基質（ECM），按其作用底物不同分為4類：膠原酶（collegenases）、明膠酶（gelatinease）、基質溶解素（stromelysins）及膜型 MMPs（membrane type MMP，MT－MMPs）。MMP－2是 MMPs家族主要成員之一。有研究表明，糖尿病合并冠心病的血清MMP－2的表達較正常人高一倍，這一結果進一步證明了MMP－2在動脈粥樣硬化形成中的重要作用［6］。涉及ECM代謝另外一個主要的酶系是TIMPs，TIMPs為 MMPs特異性組織抑制因子，能特異性與MMPs催化中心結合，封閉其催化活性。研究發現血糖的高低對MMP－2的表達與活性有重要影響。糖尿病的動物模型中發現，MMP－2表達隨血糖的濃度增高而增加。另有研究結果顯示在高糖狀態下TIMPs的表達是下降的。本研究也發現T2DM組患者血清MMP－2水平明顯高于正常對照組，而TIMP－1水平明顯低于正常人群。這與上述研究結果是相符的。

本研究顯示，隨著頸動脈粥樣硬化程度的加重，血清 MMP－2、hs－CRP顯著增高，TIMP－1顯著降低。所以，血清MMP－2水平可以預測外周動脈粥樣硬化進展。研究還發現。IMT與 MMP－2間存在相關性，血清MMP－2增高可促使IMT增厚。MMP－2通過降解細胞外基質，使血管平滑肌細胞更易突破周圍組織屏障及致密網孔，由中膜侵襲移行至內膜并進行增殖，導致平滑肌增生，發生動脈粥樣硬化性血管病變［7］。

本研究結果證明了 MMP－2、TIMP－1及hs－CRP水平能在一定程度上反映糖尿病及動脈粥樣硬化的發生情況，這就在臨床藥物的選用中給予啟發，對于影響MMP－2、TIMP－1的藥物可減輕動脈粥樣硬化的發生、發展，給我們在臨床工作中對于T2DM患者的一級、二級預防和治療提供了新的思路。

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