含冰片眼用制劑的文獻調查

伍海濤 唐由之 王寧生 宓穗卿 廖南英

2中國中醫科學院眼科醫院

冰片為常用的芳香開竅中藥，多作為“使藥”與它藥合用，在臨床上應用較廣，中醫多用于治療心腦血管和眼科疾病，其中后者的使用頻率尤其高〔1-2〕；在2010版藥典中含冰片成方有65種，絕大部分與他藥合用，現上市的所有中藥滴眼液均含有冰片。

按照中醫理論，冰片多作為“使藥”與它藥合用，當前冰片研究表明其具有開放生物屏障〔3-5〕、促藥物滲透的作用〔6〕，兼有輕度的鎮痛、抗炎作用〔7〕。這些機制在眼科制劑中得到較好的應用。目前冰片的廣泛使用帶來了一個新的問題，即冰片作為清涼劑輔料使用的同時，其自身的促滲透藥效是否會對制劑中的其他輔料產生作用？是否會導致原本安全使用的藥物或輔料出現不可預知的毒副作用？國家食品藥品監督管理局（SFDA）在評審新報批的含冰片眼科制劑的回復函件中指出了這一點，在最近的文獻中也有提及〔8〕。在實驗中我們也發現高濃度的冰片自身對角膜上皮、內皮細胞有損傷效應，基于以上情況我們對含冰片眼用制劑的文獻進行調查，以了解目前冰片的使用狀況。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究資料來源于CNKⅠ、CBM、維普三個中文數據庫（1979年—2011年7月）、Pubmed英文數據庫（至2011年 7月）、國家知識產權局的專利數據庫（1985年—2011年）、中華人民共和國藥典2010版一部。

1.2 方法

從CNKⅠ、CBM、維普三個中文數據庫和Pubmed中檢索主題含有冰片（同義詞為梅片、龍腦、片腦、Borneol）＋眼（同義詞為eye，oculo-，Ophthalmic）的所有相關的醫學、化學文獻。所得題錄導入NoteExpress（2.2版）中建立數據庫，去除重復合并后，手工檢出與冰片有關的眼制劑文章。同時我們在2010版藥典中手工檢索了含冰片的眼用制劑。作為補充，在國家知識產權局的專利數據庫中檢索摘要中含有“冰片and眼”的相關專利，逐項查閱內容，對制藥公司、學校、科研機構申報的專利進行重點查閱。

1.2.1 入選標準：（1）有確切的方劑配伍比例；（2）有具體病例的臨床報道；（3）對現有冰片眼用制劑進行含量分析或質量控制的研究文獻；（4）已取得專利公開號，藥物組成有具體實施例，可以計算濃度或含量比例的專利。

1.2.2 剔除標準：（1）含冰片眼科外敷藥物（不直接入眼）或動物眼用藥；（2）同時伴有其他藥物，含冰片制劑為輔助治療，其療效／不良反應不能明確指向冰片；（3）僅有科研結果，未形成具體劑型。

本調查僅考察使用冰片的劑型、濃度范圍，對其藥物或專利的組方和可行性不做探討。

2 結果

2.1 入選文獻

截止至2011年7月，從CNKⅠ、CBM、維普三個中文數據庫和Medline中檢出約有200余篇，去除重復及手工剔除后，檢出67篇與冰片有關的眼制劑文章。

2010版藥典中檢出4個品種：馬應龍八寶眼膏（新增）；四味珍層冰硼滴眼液，復方熊膽滴眼液（新增）；夏天無滴眼液（新增）〔9〕。

國家知識產權局的專利數據庫檢出：發明專利146項，實用新型專利7項；手工篩選得73項專利（見附錄）。

2.2 劑型分布

公開發表的文獻中有60篇明確劑型，其中滴眼液、凝膠、散劑、膏劑分別為 44，1，13，2 篇（圖 1）；73 項專利中滴眼液、凝膠、散劑、膏劑分別為 55，8，6，4 項（圖 2）。由于雜志發表文獻存在一定的發表偏倚（一稿多投，分投），以申報專利的數量考察劑型的分布特征較為合適。藥典中也是3種滴眼液，1種眼膏，表明目前含冰片眼用制劑的主要劑型還是滴眼液。

2.3 劑量范圍

從專利說明書中得到處方或投料比例的數據 [以其可計算終濃度（配比）的具體實施例處方為準]。53項可計算終濃度（配比）的專利處方中的冰片濃度見圖3；所有的滴眼液濃度均小于0.1 g/ml，在0.000 1～0.1 g/ml間分布較密。散劑和膏劑中的冰片濃度相對較高。濃度最高的前5位藥物配比為：0.295（g/g，散劑），0.258（g/g，散劑），0.182（g/g，凝膠劑），0.170（g/g，膏劑），0.158（g/g，散劑）。

從各專業雜志上發表文獻得到一些數據，以冰片濃度檢測方法學或工藝、質控文獻中得到數據為商品的實際冰片含量，共19篇文獻〔10-28〕，見圖4。滴眼液濃度分布于0.000 35～0.003 9 g/ml間，散劑和膏劑中的冰片濃度相對較高。濃度最高的前5位均為散劑（或滴眼液中的固體粉末組分）：0.390，0.366，0.312，0.035，0.027（g/g）。 僅涉及投料配比的 7 篇文獻因未能證實含量，未列入。

藥典中的質控標準為最可靠的濃度，但均為其含量下限：馬應龍八寶眼膏（每1 g不得少于10.0 mg，未寫明天然冰片）；四味珍層冰硼滴眼液（每1 ml天然冰片不得少于0.28 mg），復方熊膽滴眼液（每1 ml天然冰片不得少于0.45 mg）；夏天無滴眼液（無冰片定量質控標準，定性標準品為右旋龍腦）。均未超過上述文獻調查的范圍。

2.4 不同來源冰片的使用情況

天然冰片來源較少，早期基本依賴進口，古方所用冰片實際上均為天然冰片。我國現代大部分藥材采用的都是機片；直到上世紀八十年代末在江西發現并種植高產龍腦的樟樹品種后這種情況才改善〔29〕。2005版藥典僅天然冰片和機片2個品種，2010版藥典中寫明冰片的品種有3個。新增的左旋龍腦（艾片）〔1〕在云南、廣西、貴州等地也作為正品天然冰片入藥，其安全性和藥效值得研究。本研究發現僅部分文獻或專利寫明用天然冰片，大部分均只寫冰片，未涉及種類。19篇冰片檢測文獻〔10-28〕中根據實測的色譜圖可知：12個檢測品種為機片，4個檢測品種為天然冰片，另一些無圖譜或檢測方法實際上不能區分龍腦和異龍腦，無法確認其類別。

2.5 不良反應

冰片的安全劑量范圍研究顯示：1 g/L（0.001 g/ml，滴眼液）以下濃度的冰片滴眼是安全的〔30〕。在此劑量下，兔眼對天然冰片與合成冰片滴眼有較好的耐受性，長期應用無眼局部病理變化及肝腎功能損傷〔31〕。僅有3篇文獻報道含冰片眼用制劑的不良反應〔32-34〕，均為復方制劑，由于無明確的驗證單獨指向冰片，冰片的眼用不良反應尚不能確認。但其制劑中均含有大量的冰片，遠高于1 g/L濃度，這點值得注意。

3 討論

冰片的水溶性較差，普通滴眼液并不適合其應用，生產和儲存過程均有較大損耗，導致其實際含量遠低于投料量。調查發現同一通用名下（珍珠明目滴眼液），不同廠家的冰片實際濃度相差10倍，可能與制劑工藝有關，也與其包裝、保存條件有關〔27-28〕。

從調查各品種的濃度看，散劑和膏劑的濃度較高，其次為凝膠劑，目前已確認的冰片安全濃度為 1g/L〔30-31〕（0.001g/ml，滴眼液），19篇實測文獻報道中有15個制劑的濃度大于此值，53項專利的投料比有35項大于此值，表明目前冰片的安全劑量范圍仍需進一步的研究。散劑和膏劑中冰片濃度含量雖然高，由于其應用不便，反復使用的頻率較少，可能的累積效應并不大；凝膠劑能達到一定的冰片濃度且定量給藥方便，是將來眼用制劑的一種趨勢。凝膠劑的眼內滯留時間長，可能的累積效應大大超過前三者。當前的眼安全性刺激性試驗多針對滴眼劑，對于上述3種劑型的安全性/刺激性試驗評價方法亟待建立。

冰片對合用藥物的作用也是本研究試圖考察的內容，由于大部分文獻對藥物組方及合用抑菌劑均無詳細介紹，專利文獻描述的抑菌劑也是一個可供選擇的范圍，僅有一項專利描述了不使用抑菌劑的含冰片制劑。本研究未能對合用藥物和抑菌劑種類作深入探討。

市售冰片有3種，天然冰片（右旋龍腦）、機片（人工合成，龍腦、異龍腦混合）、艾片（左旋龍腦，）均為藥典收載〔1〕。按2010版藥典〔1〕規定：天然冰片中含樟腦不得超過3%，右旋龍腦不得少于96%；合成冰片（機片）含龍腦不得少于55.0%；艾片含左旋龍腦以龍腦（C10H18O）計，不得少于85.0%，含異龍腦（C10H18O）不得過5.0%，含樟腦（C10H16O）不得過10.0%。 三者的純度有所區別，價格有顯著的差別。我們的研究顯示右旋龍腦、異龍腦兩者眼用促透藥效存在一定差異，但并不顯著〔35〕，而天然冰片和機片的臨床體驗存在差別。在專利說明書和產品說明書中僅有部分強調使用天然冰片，絕大部分專利和說明書均未明確種類。我們的另一個研究發現一些商家混淆使用天然冰片與機片，甚至大量以廉價的薄荷醇與天然冰片混用而不標明兩者的比例（待發表）。當前眼用制劑在使用冰片的定義和界限上不明晰，留下逐利的空間，同時也帶來隱患。

中藥滴眼液是中藥眼用制劑的主要形式，存在來源復雜，質控標準不完善，隨意添加輔料等現象〔36〕。冰片作為中藥滴眼液的常用組分，也存在著來源混雜，安全劑量范圍不適應處方用量等現象。冰片對水溶性物質的促透過角膜作用與濃度呈正相關〔35〕，高濃度的冰片增加藥效的同時，其可能的不良反應也會增加。目前廣泛應用的各種中藥眼科制劑中冰片濃度是否會產生促透作用？其促透作用是否會導致其他藥物或輔料的不良反應發生？該濃度下冰片自身是否會產生不良反應？冰片作為藥物和清涼劑輔料的安全劑量/濃度范圍正在研究中。

限于篇幅，僅列出重要文獻和討論涉及到的文獻。

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