IL-2聯合GP方案對非小細胞肺癌近期療效及免疫功能變化的研究

蔣澤文 許德昌

1.江西省信豐縣人民醫院心血管呼吸內科，江西信豐 341600；2.江西省贛州市第五人民醫院呼吸內科，江西贛州 341000

IL-2聯合GP方案對非小細胞肺癌近期療效及免疫功能變化的研究

蔣澤文1許德昌2

1.江西省信豐縣人民醫院心血管呼吸內科，江西信豐 341600；2.江西省贛州市第五人民醫院呼吸內科，江西贛州 341000

目的 探討IL-2聯合GP方案對非小細胞肺癌 （NSCLC）患者近期療效及免疫功能變化的影響。 方法 選擇40例患者使用GP/3+IL-2方案治療，并與40例使用GP/4方案治療的患者比較近期療效、不良反應以及對免疫功能的影響。 結果 兩組疾病控制率差異無統計學意義（P>0.05）；治療組發生惡心嘔吐和血小板減少的比例顯著低于對照組（P<0.05）；治療后治療組CD3和CD4的百分比均顯著高于對照組（P<0.05），同時治療組CD4/CD8水平顯著高于對照組（P<0.05）。 結論 IL-2聯合GP方案治療NSCLC患者臨床療效滿意，不良反應少，且對患者的免疫功能影響小，是一種有效和安全的治療方法。

IL-2；吉西他濱；順鉑；非小細胞肺癌；近期療效；免疫

肺癌發病率及病死率正在逐年攀升，其中約80%以上的肺癌是非小細胞肺癌（NSCLC），治療上大部分NSCLC患者須接受化療，但是化學治療不得不面對毒性反應、耐藥、療效差等問題。本實驗研究主要通過多學科綜合多靶點、多途徑、全方位對IL-2聯合GP方案化療NSCLC進行研究，對IL-2聯合GP方案化療治療NSCLC的安全性和有效性進行評價，同時評價其對免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年1月～2011年1月呼吸內科、腫瘤內科住院確診的NSCLC患者80例，采用隨機對照，單盲法，并簽署知情同意書，符合納入標準的患者，由負責醫師抽取隨機信封，嚴格按照隨機信封中的分組給予相應的藥物進行治療，隨機號碼必須貼于病例報告表上，并簽上醫師的名字。治療組：男 26 例，女 14 例；年齡 59～78 歲，平均（65.1±6.3）歲。 對照組：男 25 例，女 15 例；年齡 59～78 歲，平均（65.3±6.4）歲。納入標準：（1）首次病理確診的NSCLC且未進行過化療的患者；（2）根據2009年NCCN肺癌國際分期標準為Ⅱ～Ⅳ期；（3） 體力評分 （KPS評分）＜70分，ECOG PS評分為 0～1分；（4）預期生存期>3 個月；（5）愿意接受問卷調查；（6）年齡﹥18歲；（7）簽署知情同意書患者；（8）三大常規、肝腎功能達到化療指征。排除標準：（1）肺部小細胞癌或轉移癌；（2）有咳血史，定義為在入組前3個月內至少咳出鮮血2 mL/d；（3）未控制的中樞神經系統轉移；（4）預期生存期＜3個月；（5）不愿意接受問卷調查；（6）年齡＜18歲；（7）不簽署知情同意書患者；（8）嚴重心、肝腎疾病不能耐受手術者。

1.2 方法

對照組用常規的GP方案：吉西他濱（批號：A570546A，法國禮來有限公司）1 000 mg/m2，靜脈滴注30 min，第1、8天，可依據患者的毒性反應相應地減少劑量；順鉑 （批號：000201，錦州九泰藥業有限公司生產）80～120 mg/m2靜脈滴注，第1天。上述聯合化療方案21 d為1個周期，4個周期為1個療程。在治療的過程中給予常規的水化治療，給予預防性止吐及必要的預處理措施，加強對癥支持治療。

治療組：在對照組的基礎上加用IL-2（國藥準字S19991009，北京雙鷺股份有限公司）靜脈滴注，20 000～400 000萬 IU/m2，加入0.9%氯化鈉注射液中500mL中靜脈滴注，靜脈滴注30min，每日1次，每周4日，連用4周為1個療程，觀察周期為化療方案4個周期，在納入前和觀測周期結束內進行所有實驗室測定。

1.3 觀察指標

統計不良反應 如惡心嘔吐、血小板減少、白細胞減少、血紅蛋白減少以及肝功能受損等；免疫功能指標變化及腫瘤標志物變化：在化療前3 d及化療療程結束后3 d進行外周靜脈血，對 T 細胞亞群（CD3、CD4、CD4/CD8）進行檢測。

1.4 評價標準

按照實體腫瘤療效RECIST 1.0標準進行療效評價，分為完全緩解（CR）：腫瘤完全消失；部分緩解（PR）：腫瘤縮小＞50%；穩定（SD）：腫瘤縮小＜50%或增大＜25%；病變進展（PD）：腫瘤增大＞25%或出現新病灶。以CR+PR+SD計算疾病控制率（DCR）。

1.5 統計學處理

應用SPSS 17.0進行，計量資料以均數±標準差表示，兩組間均數的比較使用t檢驗，組間率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床效果比較

治療組疾病控制率為95.0%（38/40），對照組疾病控制率為97.5%（39/40），兩組疾病控制率差異無統計學意義 （χ2=0.346，P=0.556>0.05）。 見表 1。

表1 兩組患者臨床效果比較（n）

2.2 兩組不良反應比較

治療組不良反應總發生率為11例次，而對照組總發生率為32例次，其中，治療組發生惡心嘔吐和血小板減少的比例顯著低于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組不良反應比較（n）

2.3 治療后兩組免疫功能比較

治療后治療組CD3和CD4的百分比均顯著高于對照組（P<0.05），同時治療組CD4/CD8水平顯著高于對照組（P<0.05）。 見表 3。

表3 治療后兩組免疫功能比較（±s）

表3 治療后兩組免疫功能比較（±s）

組別 CD3（%） CD4（%） CD4/CD8治療組對照組t值P值55.9±9.1 51.6±8.9 8.967 0.006 38.5±6.8 33.6±5.6 9.113 0.005 1.35±0.4 1.13±0.3 13.692 0.000

3 討論

化療對NSCLC患者的免疫功能具有雙重影響，首先通過免疫抑制因子的釋放，而起到抑制免疫功能的作用[1-2]，通過藥物對腫瘤細胞的殺傷作用，而減少了腫瘤對機體免疫功能的影響，再次是因為化療藥物的作用非專一性，在殺傷腫瘤細胞的同時，也嚴重影響著患者機體的淋巴系統功能，而波及患者免疫功能[3-4]。吉西他濱作為一種抗代謝藥物，主要住通過抑制DNA的合成和修復，起到干預腫瘤細胞脫氧核苷酸合成的作用，主要的副作用是抑制血小板的生成。吉西他濱與順鉑聯合有明顯協同作用，已成為晚期NSCLC標準聯合化療方案之一，但是單獨使用GP4周方案因其骨髓毒性，尤其是血小板減少（發生率為25%～35%），影響其臨床應用[5-6]。

因腫瘤細胞直接或間接產生與釋放IL-10等抑制性細胞因子，導致機體的正性調節因子IL-2的分泌，抑制其功能，導致患者機體出現對腫瘤組織的免疫抑制甚至逃逸。IL-2主要由活化的CD4+T細胞和CD8+T細胞產生的具有廣泛生物活性的細胞因子，是所有T細胞亞群的生長因子，并可促進活化B細胞增殖，故為調控免疫應答的重要因子，也參與抗體反應、造血和腫瘤監視。IL-2對增殖細胞中各時相均有作用，而以DNA合成期（S期）的作用最佳，使用IL-2治療后，其藥物能在腫瘤組織中持續較高的濃度，從而發揮長效的腫瘤殺傷效應[7]。本研究中治療組使用GP/3+IL-2方案，發現在臨床療效方面，兩組疾病控制率差異無統計學意義，同時治療組發生惡心嘔吐和血小板減少的比例顯著低于對照組，尤其是在免疫功能方面，治療后治療組CD3和CD4的百分比均顯著高于對照組，同時治療組CD4/CD8水平顯著顯著高于對照組。對照組治療方案（GP/4）對患者的免疫功能影響較大，這種變化可能與患者化療后出現的消化道癥狀以及腫瘤細胞的消耗而導致的營養不良有關，可能是營養不良造成了免疫功能的改變[8]。

通過本組研究筆者認為，IL-2聯合GP方案治療NSCLC患者臨床療效滿意，不良反應少，且對患者的免疫功能影響小，是一種有效的有效性和安全的治療方法。

[1]周勇志，江琦.紫杉醇聯合卡鉑或順鉑治療老年晚期NSCLC[J].中國現代醫生，2012，50（8）：90-91.

[2]Kayser G，Schulte-Uentrop L，Sienel W.Stromal CD4/CD25positive T-cells are a strong and independent prognostic factor in non-small cell lung cancerpatients，especiallywithadenocarcinomas[J].LungCancer，2012，76（3）：445-451.

[3]Ridolfi L，Bertetto O，Santo A.Chemotherapy with or without low-dose interleukin-2 in advanced non-small cell lung cancer：results from a phase III randomized multicentric trial[J].Int J Oncol，2011，39（4）：1011-1017.

[4]Motohashi S，Nagato K，Kunii N.A phase I-II study of alpha-galactosylceramide-pulsed IL-2/GM-CSF-cultured peripheral blood mononuclear cells in patients with advanced and recurrent non-small cell lung cancer[J].J Immunol，2009，182（4）：2492-2501.

[5]方健，劉敘儀，安彤同.吉西他濱為基礎的三種不同化療方案治療126 例晚期 NSCLC 療效觀察[J].癌癥進展雜志，2005，3（6）：596-601.

[6]毛薇薇.參附注射液聯合TP/GP方案治療晚期非小細胞肺癌32例臨床觀察[J].中國現代醫生，2011， 49（15）：65.

[7]胡軍.IL-2超聲霧化吸入聯合放化療治療ⅢB期中央型非小細胞肺癌的臨床研究[J].中國實用神經疾病雜志，2009，12（21）：49-50.

[8]喻光懋，崔健，周偉軍.肺癌術后早期機體營養狀況和免疫功能變化[J].腫瘤研究與臨床，2004，16（4）：234-235.

Study of curative effect in the near future and immune function changes of non-small cell lung cancer (NSCLC)with the program of IL-2 combined with GP

JIANG Zewen1XU Dechang2
1.Department of Cardiovascular Respiratory Internal Medicine,the People's Hospital of Xinfeng County in Jiangxi Province,Xinfeng 341600,China;2.Department of Respiratory Internal Medicine,the Fifth People's Hospital of Ganzhou City,Jiangxi Province,Ganzhou 341000,China

Objective To investigate the influence of curative effect in the near future and immune function changes of non-small cell lung cancer(NSCLC)with the program of IL-2 combined with GP.Methods Forty patients used GP/3 and IL-2 regimen were chosen,and they were given the comparison of another 40 cases used GP/4 regimen with short-term efficacy,adverse reactions and immune function.Results The two groups with disease control rate had no differences (P>0.05),treatment group with proportion of nausea,vomiting and thrombocytopenia occurred were lower than that of the control group (P<0.05).The percent of CD3and CD4were higher than that of control group (P<0.05),CD4/CD8levels were higher than that of control group(P<0.05).Conclusion The treatment of IL-2 combined with GP for NSCLC has satisfactory clinical curative effect,with less adverse reactions,and the impact on the immune function of patients is small,which is an efficacy and safety treatment method for NSCLC.

IL-2;Gemcitabine shore;Cisplatin;Non-small cell lung cancer;Efficacy in the near future;Immune

R734.2

A

1674-4721（2012）11（c）-0010-03

2012年江西省贛州市指導性科技計劃項目。

2012-10-10 本文編輯：陳 俊）