淺析在中藥注射劑生產企業中建立危害分析和關鍵控制點管理體系

陳 芳，黃泰康，姚麗娜

（1.沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽110016；2.國家食品藥品監督管理局，北京100810；3.哈藥集團制藥六廠，哈爾濱 150056）

淺析在中藥注射劑生產企業中建立危害分析和關鍵控制點管理體系

陳 芳1＊，黃泰康2#，姚麗娜3

（1.沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽110016；2.國家食品藥品監督管理局，北京100810；3.哈藥集團制藥六廠，哈爾濱 150056）

目的：提高中藥注射劑質量，避免因中藥注射劑質量不合格引起的藥害事件的發生。方法：以最終滅菌小容量中藥注射劑的生產工藝為例，介紹危害分析和關鍵控制點（HACCP）管理體系的原理和步驟。結果與結論：對中藥注射劑的生產過程進行危害分析，找出關鍵控制點，確定關鍵限值，建立監測體系和糾偏措施，保證HACCP管理體系的有效實施，可提高中藥注射劑的質量。

危害分析和關鍵控制點；中藥注射劑；關鍵限值；糾偏措施；生產企業

中藥注射劑是現代中醫藥創新的成果，為一些急癥、重癥、疑難雜癥提供了有效的治療手段，在臨床應用上具有不可取代的地位。中藥注射劑一系列不良反應事件的發生，使社會各界更多地關注其標準提高、工藝改進、臨床使用等環節，但同時生產企業更應該加強對中藥注射劑的質量管理，消除已知的、可控的危害。

危害分析和關鍵控制點（HACCP）管理體系是通過對產品生產過程的危害分析，確認關鍵控制點并實施監控，發現問題及時采取糾偏措施，是一種簡便、高效的質量管理工具。HACCP管理體系在食品加工業的使用，對保證食品安全發揮了重大作用，因此被世界衛生組織（WHO）和人用藥物注冊技術要求協調會（ICH）推薦在制藥企業中使用[1，2]。每個中藥注射劑生產企業應根據自己的生產工藝建立自己企業的HACCP管理體系，通用的HACCP管理體系可為制訂具體產品的HACCP管理體系提供參考。筆者根據HACCP的原理，以最終滅菌小容量中藥注射劑的生產工藝為例，為中藥注射劑生產企業建立了一個通用的HACCP管理體系。

1 建立HACCP管理體系的預先步驟

1.1 組建HACCP工作小組

該小組的任務是保證HACCP管理體系每個環節的順利施行，因此組員要由不同專業的人員組成，包括涉及中藥注射劑各生產環節代表，如：企業領導，藥品研發、原料采購、生產操作、質量管理人員等。

1.2 產品描述

說明中藥注射劑的品名、主要成分、規格、包裝、使用要求、禁忌事項、貯藏、運輸要求等。

1.3 確定預期用途和適用患者

清楚地指出適用患者的年齡、體征、病癥，使用該注射劑可以達到什么樣的預期療效。

1.4 描繪生產流程圖

用簡單的方框或符號，清晰、簡明地描述從中藥材的采購到成品入庫的整個加工過程。流程圖要詳細、準確，是下一步進行危害分析的基礎。最終滅菌小容量中藥注射劑生產工藝流程見圖1。

1.5 流程圖的現場確認

將生產工藝流程圖與實際操作對比，確保流程圖的準確性和完整性。

2 應用HACCP管理體系的7個原理

2.1 危害分析

2.1.1 生物危害 熱原和細菌污染是中藥注射劑的主要危害。注射用水存放和使用不當，中藥材和輔料、安瓿滅菌溫度和時間不達標，過濾工藝落后，滅菌時間和溫度不符合要求，安瓿漏氣等環節都會造成注射劑的熱原或細菌污染。

2.1.2 化學危害 購進的中藥材被重金屬污染、安瓿質量不合格或者安瓿與注射劑發生化學反應、中藥材提取和純化的工藝不符合技術要求、注射劑配液過程中pH值超限等都會給中藥注射劑帶來潛在的化學危害。產地不同、采集季節差異會導致中藥材有效成分含量不同。研究顯示，不同地區的丹參含丹參酮ⅡA的含量相差16倍，這樣大的差異勢必會影響到中藥注射劑的安全性[3]。

圖1 最終滅菌小容量中藥注射劑生產工藝流程Fig 1 Production process diagram of TCM injection of final sterilization small capacity

2.1.3 物理性危害 主要指中藥注射劑生產過程中異物的進入，包括操作人員的毛發、與注射液直接接觸的包裝材料的碎屑以及原料或成品中含有的雜質等。

2.2 確定關鍵控制點

關鍵控制點是中藥注射劑生產過程中，其潛在危害能被預防、消除或降低到可以接受水平的，能實施控制措施的一個關鍵點、步驟或過程。應注意它與一般控制點的區別，一般控制點包括關鍵控制點。最終滅菌小容量中藥注射劑的關鍵控制點見表1。

2.3 建立關鍵控制點的關鍵限值

關鍵限值是保證生產質量合格的中藥注射劑操作步驟的界限，要直觀、易于檢測和可連續監測。根據2010年版《中國藥典》要求，筆者制訂了最終滅菌小容量中藥注射劑的關鍵限值，詳見表1。

2.4 建立監測關鍵控制點的監控體系

對關鍵控制點的監測是HACCP管理體系運行成功的關鍵，要明確監控對象、途徑、頻率和人員，詳見表1。

2.5 建立關鍵控制點失控時采取的糾正措施

每一個關鍵控制點都必須制訂專門的糾正措施。當關鍵控制點指標的監測結果顯示未能達標或加工過程失去控制時，能立即采取適當的糾正措施，降低成品的不合格率，為企業節約成本，詳見表1。

2.6 建立證實HACCP管理體系有效運轉的系統

目的是在中藥注射劑生產企業內建立驗證和審核程序，確認HACCP管理體系在正常運轉。由管理人員定期抽查關鍵控制點的監測記錄，定期對關鍵控制點和關鍵限值做科學和技術上的審核，保證HACCP管理體系對中藥注射劑質量控制是有效的。生產工藝糾變或者購進新生產設備時要對HACCP管理體系進行重新評估。

表1 最終滅菌小容量中藥注射劑的關鍵控制點、關鍵限值、監控體系、糾正措施Tab 1 Critical control point，critical limit，monitoring system and corrective action of TCM injection of inal sterilization small capacit

2.7 建立保持記錄的系統

文件和記錄的保存是有效執行HACCP管理體系的基礎。HACCP管理應文件化，保存的文件應包括危害分析、關鍵控制點測定以及關鍵限值確定的相關文件，關鍵控制點監控記錄，糾偏行動記錄，驗證程序記錄等。本上杜絕中藥注射劑的不良反應事件，還需提高中藥注射劑的基礎研究能力，完善質量標準，改善生產技術工藝，醫師和患者應正確、合理使用中藥注射劑。我們要正確認識目前中藥注射劑存在的不足，加強科研、生產、流通、使用環節的管理，確保中藥注射劑在臨床合理、安全、有效地應用。

3 討論

HACCP管理體系在中藥注射劑生產企業中的建立，將原來以最終產品檢驗（即檢驗不合格）為主要基礎的控制觀念轉變為在生產環境下鑒別并控制潛在危害（即預防產品不合格）。通過對原材料采購、注射用水、配液、灌封、滅菌、檢漏、燈檢等關鍵點的控制，可有效降低中藥注射劑不合格品的數量，減少藥害事件的發生，提高企業的市場競爭力。但是，由于中藥注射劑成分復雜，其質量標準還有待提高。要想從根

[1]WHO.WHO technical report series No.908，application of hazard analysis and critical control point（HACCP）methodology to pharmaceuticals[S].2003-11-01.

[2] ICH.CH harmonised tripartite guideline-quality risk management（Q9）[S].2005-11-09.

[3] 潘木善.正確認識及合理使用中藥注射劑[J].中國藥房，2010，21（16）：1 524.

Establishment of HACCP Management System in Production Enterprises of TCM Injection

CHEN Fang
（School of Business Management，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China）
HUANG Tai-kang
（State Food and Drug Administration，Beijing 100810，China）
YAO Li-na
（Harbin Pharmaceutical Group Sixth Pharm Factory，Harbin 150056，China）

OBJECTIVE：To improve the quality of TCM injection，and to avoid the occurrence of adverse event for poor quality of TCM injection.METHODS：Taking production technology of TCM injection of final sterilization small capacity as example，the principle and process of hazard analysis and critical control point（HACCP） management system were introduced.RESULTS&CONCLUSION：The quality of TCM injection can be improved by hazard analysis of production process of TCM injection，finding out critical control point，determining the critical limits，setting up monitoring system and corrective action，ensuring the effective implementation of HACCPsystem.

Hazard analysis and critical control point；TCM injection；Critical limits；Corrective action；Production enterprise

R95；R283.61

C

1001-0408（2012）43-4122-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.43.36

2012-02-27

2012-05-02）