益腎活血藥治療小兒原發性腎病綜合征的系統評價

邱彩霞， 鄭健， 黃蘇萍

小兒原發性腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是由多種原因引起的腎小球基底膜通透性增高導致以大量蛋白尿、全身性浮腫、低蛋白血癥為臨床特點的疾病。NS發病率達16／10 000［1］，是常見的兒童腎臟疾病之一。在美國，由于長期服用糖皮質激素，NS患兒罹患肥胖癥、糖尿病的概率遠遠高于過去10年。近幾年來，印度、歐洲、美國等已改變其傳統療法，加用環保霉素A、麥考酚酸嗎乙酯、銀杏葉提取物等以減少每日激素用量［2，3］。在日本，許多學者研究漢方治療小兒NS，其中報道最多的是柴苓湯和糖皮質激素的并用方案［4］。在國內亦有大量臨床與實驗研究表明，益腎活血藥對NS療效確切［5］。為了系統評價益腎活血藥治療NS的研究質量和療效，本研究采用循證醫學方法，對國內外有關益腎活血藥治療NS的隨機對照試驗進行Meta分析，旨在為臨床工作者提供更可靠的證據。

1 資料與方法

1.1 NS診斷標準 依據中華醫學會兒科學分會腎臟病學組2001年寧波會議制訂的NS和頻繁復發性腎病的診斷標準［6］。

1.2 文獻納入標準 （1）臨床隨機對照試驗，按Cochrane慣例，文中提及“隨機”字樣即可算作隨機試驗；（2）患兒年齡為2～18歲，病程≤5年；（3）觀察組干預措施為益腎活血類中藥膠囊、湯劑、丸劑、中藥注射液等聯合西藥治療，對照組為單純西藥治療。

1.3 文獻排除標準 （1）綜述、專家經驗總結、評價性文章、理論闡述；（2）無隨機對照，或中藥與中藥對照試驗；（3）動物試驗、專門的不良反應報道及藥理學、藥代動力學等非臨床試驗研究；（4）患兒合并心腦血管、肝、肺和造血系統等嚴重危及生命的原發性疾病，或先天性、遺傳性、繼發性NS患兒。

1.4 文獻檢索策略

1.4.1 數據庫 國外選擇PubMed，國內選擇中國知網期刊全文數據庫、重慶維普全文期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、中國博士學位論文全文數據庫、中國優秀碩士學位論文全文數據庫、中國重要會議論文全文數據庫等。

1.4.2 檢索方法 （1）檢索詞：兒、腎病綜合征、PNS、水腫、中藥、益腎、活血等；（2）檢索字段：PubMed設定為“主題詞”字段，中國知網期刊全文數據庫等設為“關鍵詞”字段；（3）檢索年限：均設定為2000－01／2011－07。

1.4.3 文獻資料提取 收集合格文獻相關信息，主要包括：（1）觀察組與對照組患兒的基線情況和疾病狀況；（2）實驗設計、納入與排除標準、研究時間和隨訪時間、干預措施、結果測量指標；（3）反應納入研究方法學質量的指標。

1.5 文獻質量評價 采用國際上通行的Jadad評分方法，包含（1）描述隨機方法；（2）盲法；（3）失訪情況。總分為5分，≥3分為高質量研究。質量評價由兩位研究者獨立進行，若遇分歧，討論或咨詢第三方的意見達成一致。

1.6 觀察指標 膽固醇、三酰甘油、血栓素B2、6－酮－前列腺素1a、CD3、CD4、CD8、CD4／CD8、復發率、臨床療效、血漿白蛋白、24h尿蛋白定量、皮質醇等13項指標。

1.7 統計學方法 采用國際循證醫學協作網Cochrane提供的RevMan 5.0統計軟件進行 Meta分析。計數資料用比值比（OR）或相對危險度（RR）為療效分析統計量，計量資料采用加權均數差（WMD）或標準化均數差（SMD），區間估計采用95%可信區間（CI）表示。各納入研究間的異質性采用χ2檢驗，若各研究間有統計學同質性（P＞0.1），采用固定效應模型進行分析；若存在異質性，分析其異質來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析。若納入研究間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無臨床意義時（P＜0.1），采用隨機效應模型進行分析。如各組間異質性過大，則采用描述性分析。用漏斗圖分析發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索情況 最初檢出文獻20 873篇，中文20 702篇，英文171篇。閱讀文題、摘要，根據納入／排除標準進行3輪篩選，檢出84篇文獻，中文82篇，英文2篇。進一步閱讀全文，剔除重復發表和低質量文獻，最后納入13個隨機對照試驗，其中中文13篇，英文0篇，根據Jadad評分，本研究納入的13篇文獻均為3分。

2.2 納入文獻基線情況 見表1。13個隨機對照試驗中均注明在性別、年齡、體重指數及NS病程等方面，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.3 Meta分析結果 13個隨機對照試驗共觀察了28個指標，選擇出現頻次最多的13個指標作為本次系統評價的結局指標，分為3類進行統計，分別比較觀察組與對照組治療前后高凝狀態、免疫功能、臨床療效以及皮質醇水平。

2.3.1 高凝狀態指標

2.3.1.1 膽 固 醇 共 有5個 研 究［8，9，11，16，17］，納 入271例患兒，其中觀察組139例，對照組132例。異質性檢驗P＝0.58，研究間具同質性，采用固定效應模型，結果：WMD＝－1.63（95%CI：－1.99～－1.26），差異有統計學意義，提示觀察組在降低總膽固醇方面優于對照組，見圖1。

表1 納入文獻基本情況

2.3.1.2 三酰甘油 共有4個研究［8，9，11，16］，納入 211例患兒，其中觀察組109例，對照組102例。異質性檢驗P＝0.12，研究間具同質性，采用固定效應模型，結果：WMD＝－0.23（95%CI：－0.40～－0.05），差異有統計學意義，提示觀察組在降低三酰甘油方面優于對照組，見圖1。

2.3.1.3 血栓素 B2 共有3個研究［8，9，16］，納入153例患兒，其中觀察組80例，對照組73例。異質性檢驗P＝0.35，研究間具同質性，采用固定效應模型，結果：WMD＝－193.10（95%CI：－238.49～－147.71），差異有統計學意義，提示觀察組在降低血栓素B2方面優于對照組，見圖1。

圖1 觀察組和對照組膽固醇、三酰甘油、血栓素B2下降程度比較的Meta分析

2.3.1.4 6－酮－前列腺素1a 共有3個研究［8，9，16］，納入153例患兒，其中觀察組80例，對照組73例。異質性檢驗P＝0.08，采用隨機效應模型，結果：WMD＝65.36（95%CI：31.39～99.32），差異有統計學意義，提示觀察組在改善6－酮－前列環素1a水平方面優于對照組，見圖2。

圖2 觀察組和對照組改善6－酮－前列腺素1a水平方面的Meta分析

2.3.2 免疫功能指標

2.3.2.1 CD3 共有4個研究［7，13，15，19］，納入223患兒，其中觀察組115例，對照組108例。異質性檢驗P＝0.18，研究間具同質性，采用固定效應模型，結果：WMD＝1.92（95%CI：0.38～3.46），差異有統計學意義，提示觀察組在改善CD3方面優于對照組，見圖3。

圖3 觀察組和對照組改善CD3方面的Meta分析

2.3.2.2 CD4、CD8、CD4／CD8 均出自同樣4個研究［7，13，15，19］，納入223例患兒，其中觀察組115例，對照組108例。異質性檢驗P＝0.11，0.02，0.004，采用隨機效應模型進行合并分析，結果：在改善CD4方面WMD＝3.48（95%CI：1.73～5.22），降低 CD8方面WMD＝－2.58（95%CI：－4.70～－0.45），糾正CD4／CD8比例失調方面WMD＝0.24（95%CI：0.11～0.36），觀察組均優于對照組，見圖4。

圖4 觀察組和對照組改善CD4、降低CD8、糾正CD4／CD8比例失調方面的Meta分析

2.3.3 臨床療效

2.3.3.1 復發率 共有8個研究［7，8，12－15，17，19］，納入448例患兒，其中觀察組227例，對照組221例。異質性檢驗P＝0.96，研究間具同質性，采用固定效應模型，結果：OR＝0.24（95%CI：0.15～0.36），差異有統計學意義，提示觀察組減少NS復發方面優于對照組，見圖5。

2.3.3.2 臨床療效 共有5個研究［11，12，15，18，19］，納入268例患兒，其中觀察組144例，對照組124例。異質性檢驗P＝0.66，研究間具同質性，采用固定效應模型，結果：OR＝3.91（95%CI：1.95～7.81），差異有統計學意義，提示觀察組在改善臨床療效方面優于對照組，見圖5。

圖5 觀察組和對照組在降低復發率、改善臨床療效方面的Meta分析

2.3.3.3 血漿白蛋白 共有8個研究［7－11，16－18］，納入483例患兒，其中觀察組250例，對照組233例。異質性檢驗P＝0.28，研究間具同質性，采用固定效應模型，結果：WMD＝4.18（95%CI：3.26～5.11），差異有統計學意義，提示觀察組在升高血漿白蛋白方面優于對照組，見圖6。

圖6 觀察組和對照組在升高血漿白蛋白方面的Meta分析

2.3.3.4 24h尿蛋白定量 共有9個研究［7－11，14，16－18］，納入533例患兒，其中觀察組272例，對照組261例。異質性檢驗P＜0.000 01，采用隨機效應模型進行合并分析，結果：WMD＝－0.53（95%CI：－0.89～－0.17），差異有統計學意義，提示觀察組在降低24h尿蛋白定量方面優于對照組，見圖7。

圖7 觀察組和對照組在降低24h尿蛋白定量方面的Meta分析

2.3.4 皮質醇水平 共有 3 個研究［8，15，16］，納入114例患兒，其中觀察組64例，對照組50例。異質性檢驗P＝0.85，研究間具同質性，采用固定效應模型，結果：WMD＝18.96（95%CI：－0.53～38.46），提示在提高皮質醇水平方面兩組差異無統計學意義，見圖8。

圖8 觀察組和對照組在提高皮質醇水平方面的Meta分析

2.3.5 安全性 13個研究中觀察組和對照組在臨床試驗期間未出現不良反應及毒副反應。血尿常規、肝腎功能檢查在治療前后比較，均未出現與藥物治療相關的異常變化。

2.4 發表偏倚評估 利用RevMan 5.0軟件繪制固定效應模型和隨機效應模型漏斗圖，分別見圖9、10，漏斗圖顯示散點分布左右較為對稱，提示發表偏倚較小。

圖9 固定效應模型漏斗圖

圖10 隨機效應模型漏斗圖

3 討論

本研究納入的13個隨機對照試驗有10個采用數字隨機分組，余3個未說明。2個采用雙盲，但查其給藥方式，與雙盲法不符。2個單盲，其余均未說明。納入文獻均對隨訪做出描述。納入文獻均為Jadad評為3分，13篇均為高質量文獻。

13篇納入文獻的研究主要為中藥復方，中藥干預措施包括：中藥湯劑、顆粒劑。研究涉及的益腎藥有黃芪、太子參、生地、山茱萸、山藥、巴戟天、龜甲、鹿角、益母草、淫羊藿等；活血藥有丹參、牡丹皮、水蛭、大黃、白茅根等；尚有清熱藥如白花蛇舌草、繡花針、山荔枝、土茯苓、黃柏、玄參等。復方中出現頻次最多及用量最大的藥物是黃芪，主方主要為六味地黃丸。

本研究發現，3個研究從益腎活血方面著手：福建中醫藥大學附屬人民醫院鄭健等［8］連續性研究發現，腎康靈煎劑或顆粒劑對改善NS患兒免疫功能、血液高凝狀態及恢復皮質醇水平有效；青島大學醫院附屬醫院陳宗波等［13］研究發現，黃芪加腎康對NS緩解期患兒CD4細胞數和CD4／CD8細胞比例失調，尤其是T細胞的活化障礙有明顯調節作用；浙江大學醫學院金鐘大等［18］研究表明化瘀通絡可顯著提高小兒NS臨床療效。

由于若干文獻研究指標出現頻次少，故無法納入Meta分析，只采用描述分析。在證候體征方面，廣東中醫藥大學羅文［11］應用益氣活血煎劑治療8周，觀察組療效明顯優于對照組；張輝果［10］疏風清熱解毒煎劑治療1周，兩組未見明顯差異；河南中醫藥研究院高雅等［15］應用固腎片治療半年達最好療效。

本研究選擇高凝狀態、免疫功能、臨床療效、皮質醇等13項結局指標，結果顯示除皮質醇1項外，其余指標均有統計學意義（P＜0.05）。分析結果表明，西藥聯合益腎活血中藥治療在降低三酰甘油、6－酮－前列腺素1a，改善T細胞亞群水平如CD3、CD4、CD4／CD8，升高血漿白蛋白，減少復發率，緩解臨床癥狀等方面優于單獨的西藥治療；并且臨床未見不良反應，安全可靠。水腫為肺脾腎三臟虛損，為本虛標實之證；水濕內停，阻滯氣機，氣滯則血瘀，血瘀亦可加重氣滯，使水腫加重，血氣水三者相互影響。瘀血既是疾病過程中形成的病理產物，又是致病因素。本系統評價表明，針對病因病機采用益腎活血藥治療小兒NS優于常規治療。

本系統評價提示，西藥聯合益腎活血中藥治療小兒NS在一定程度上優于單獨的西藥治療。限于納入文獻的質量，各研究間有一定的異質性，所得結果的證據強度有限，期待更多完善的臨床試驗進一步驗證。

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