平衡組間協變量后射頻消融術和經皮穿刺無水乙醇瘤內注射治療原發性肝癌效果的比較

王素珍，孟維靜，安洪慶，王小禮

（1.濰坊醫學院公共衛生學院衛生統計學教研室，山東 濰坊261053；2.山東省昌邑市疾病預防控制中心，山東 濰坊261300；3.山東省腫瘤醫院放射科，山東 濟南250117）

平衡組間協變量后射頻消融術和經皮穿刺無水乙醇瘤內注射治療原發性肝癌效果的比較

王素珍1，孟維靜2，安洪慶1，王小禮3

（1.濰坊醫學院公共衛生學院衛生統計學教研室，山東 濰坊261053；2.山東省昌邑市疾病預防控制中心，山東 濰坊261300；3.山東省腫瘤醫院放射科，山東 濟南250117）

目的：探討平衡組間協變量后評價射頻消融術（RFA）和經皮無水乙醇注射（PEI）治療早期原發性肝癌（HCC）患者的療效，闡明平衡組間協變量的意義。方法：選擇HCC患者342例，其中接受RFA者（RFA組）189例，接受PEI者（PEI組）153例。采用傾向指數匹配卡鉗法均衡組間的協變量，對匹配前后的數據進行生存分析，比較2組患者的生存率。結果：傾向指數匹配前，2組患者間協變量不均衡。COX回歸分析，Child分級高、有肝癌家族史、Hbs Ag陽性、AFP水平升高、GT水平升高、腫瘤大和數量多是影響患者死亡率的危險因素（風險比＞1，P＜0.05）；但是RFA組和PEI組患者死亡率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。傾向指數匹配之后，2組患者間協變量均衡；RFA組和PEI組患者的1年生存率分別為81.37%和73.48%；2年生存率分別為46.64%和36.81%；3年生存率分別為21.53%和14.5%；中位生存時間分別為1.80和1.40年。Logrank檢驗，RFA組患者的生存率高于PEI組（P＜0.05）。結論：傾向指數匹配法平衡組間協變量后RFA治療HCC效果優于PEI法，平衡組間協變量可對HCC患者的治療效果做出正確評價。

射頻消融術；經皮無水乙醇注射；傾向指數；匹配法；肝腫瘤；生存分析

手術切除腫瘤是提高原發性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者生存率的有效手段，但由于HCC患者常伴有嚴重的肝硬化、肝功能不全等，致使手術切除率低，因此很多患者選擇非手術治療。在眾多的肝癌非手術療法中，射頻消融術（radiofrequency ablation，RFA）和經皮穿刺無水乙醇瘤內注射治療（percutaneous ethanol injection，PEI）因安全、療效高而成為治療HCC的常用療法［1－2］。目前國內外均有RFA和PEI方法治療 HCC效果評價的相關報道［1，3］，在這些研究中，協變量在各組患者間的分布恰好是均衡的，因此可以對RFA和PEI的療效進行直接評價。但是通常情況下，臨床實踐獲得的數據，其組間的協變量往往是不均衡的，而這些協變量對患者的生存時間、預后等又會產生較大影響。如果不均衡這些協變量，直接比較組間療效，分析結果會有較大偏倚。本研究采用傾向指數法均衡RFA治療組和PEI治療組之間的協變量，將組間多個協變量的影響表示為1個傾向指數，傾向指數的變化代表了多個協變量的共同作用結果。通過傾向指數的匹配使2組患者間的協變量達到均衡，相當于對RFA組和PEI組做了事后隨機化，得到準確的治療方法評價結果。本研究通過比較早期HCC患者經RFA和PEI治療后患者的生存率，探討RFA和PEI的療效，為合理應用RFA和PEI治療HCC提供客觀依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有患者資料均來自2003—2011年山東省腫瘤醫院收治的早期HCC患者，收集的指標有性別、年齡、職業、Child分級、HCC家族史、是否有乙肝（HBs Ag陽性）、甲胎蛋白（AFP）水平、谷氨酰轉肽酶（GT）水平、腫瘤大小、腫瘤數量和治療方式等。其中，治療方式分為RFA治療（RFA組）和PEI治療（PEI組）2種。排除無法使用的患者資料，共計342例，其RFA組患者189例，PEI組患者153例。采用電話隨訪和書信隨訪共5年。

1.2 研究方法

由于采用RFA和PEI治療的2組患者資料來自臨床實踐，因此組間存在著多個分布不均衡的協變量，這些協變量對患者的生存時間、預后等會產生較大作用，會導致生存分析結果產生較大偏倚。本研究采用傾向指數匹配法以均衡協變量的不平衡，減少不平衡性對生存分析結果的影響，達到近似隨機化的效果［4－6］。

1.2.1 傾向指數法 傾向指數方法是由Rosenbaum等［7］在1983年首次提出，其實質是將多個協變量的影響表示為傾向指數，據此進行不同治療組間的匹配，通過匹配均衡組間混雜因素以降低偏倚，對觀測性數據的混雜因素進行類似隨機化的均衡處理［8］。RFA和PEI組中，傾向指數即為存在多個協變量的前提下，患者接受RFA處理的條件概率。將性別、職業、年齡、AFP水平、GT水平、Child分級、家族史、HBs Ag、腫瘤大小和腫瘤數量等對患者的生存時間及其預后均有較大影響的協變量放入非簡約Logistic回歸模型［9］，計算患者被分配到RFA組的概率，這個概率即為每個患者的傾向指數，通過傾向指數進行匹配，即從PEI組中選出與RFA組傾向指數相同或相近的個體進行配對，依次均衡組間協變量［17］，減少選擇偏倚。匹配時將RFA組與PEI組個體傾向指數差值設定在某個范圍內，即卡鉗匹配［10－11］。經過傾向指數調整的組間個體，除了處理因素和結果變量分布不同外，其他協變量應當均衡可比，使觀察性數據達到 “接近隨機分配數據”的效果［11］。

1.2.2 匹配方法 本研究采用1∶1的比例進行匹配，對于不能成功匹配的個體，舍掉不進入研究。為了盡量保留原始數據提供的信息，增加匹配成功的對數，本次匹配的卡鉗值設置為0.15［11－12］。

1.3 統計學分析

采用SAS 9.2統計軟件進行數據分析。定量資料組間比較采用t檢驗，定性資料組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan Meier法繪制生存曲線，分析2組患者生存時間的差異；采用Log Rank檢驗分析2組患者生存率的變化。

2 結 果

2.1 傾向指數匹配之前分析結果

采用傾向指數匹配之前，對原始資料中入選的協變量在RFA組和PEI組中進行組間比較，協變量中AFP水平、Child分級、家族史和腫瘤大小在2組患者間的分配不平衡（P＜0.05）。對原始資料采用COX回歸生存分析，為了便于比較，將定量變量劃分為等級變量，主要變量的賦值情況為：性別（1：男，2：女）；年齡（1：≥60歲，0：＜60歲）；職業（1：工人，2：農民，3：干部，4：醫生，5：教師，6：其他）；Child分級（1：A級，2：B級，3：C級）；肝癌家族史（1：否，2：是）；HBs Ag陽性（1：否，2：是）；AFP（1：＜20μg·L－1，2：20～400μg·L－1，3：＞400μg·L－1）；GT（1：＜75μg·L－1，2：75～150μg·L－1，3：＞150μg·L－1）；腫瘤大小（1：＜5 cm，2：5～10 cm，3：＞10 cm）；腫瘤數量（1：單個，2：多個）；治療方式（1：PEI，2：RFA）。將上述變量引入COX回歸模型。見表1和2。

表1 傾向指數匹配前協變量在2組HCC患者之間的分布Tab.1 The distributions of the covariates of HCC patients before propensity score matching in two groups

表2 傾向指數匹配前2組HCC患者的COX回歸分析Tab.2 COX regression analysis of HCC patients before propensity score matching in two groups

未作匹配之前的原始資料中，RFA組和PEI組患者生存率比較差異無統計學意義（P＝0.2541），這是協變量在2個治療組之間的不均衡引起的。風險指標為Child分級、家族史、Hbs Ag、AFP水平、GT水平、腫瘤大小和腫瘤數量（P＜0.05）。Child分級由A級到B級，有家族史、Hbs Ag陽性、AFP水平升高、GT水平升高、腫瘤大、腫瘤數量多均會使死亡危險增大。風險比（hazard ratio，HR）列的數值即為這些變量每增加一個數量級，死亡危險增大的倍數。

2.2 傾向指數匹配之后分析結果

采用傾向指數法對2組數據進行卡鉗匹配，共有145對匹配成功。匹配前不均衡的AFP水平、Child分級、家族史、是否有乙肝（HBsAg陽性）和腫瘤大小等變量經匹配后在2組的分配達到了平衡，其余協變量仍然是平衡的，見表3。對匹配之后的145對新樣本進行生存分析。見表4。

排除了協變量的影響后，RFA組和PEI組患者的中位生存時間分別為1.80年和1.40年；其95%置信區間分別為1.50～2.30年和 1.20～1.70年；RFA組和PEI組患者的1年生存率分別為81.37%和73.48%；2年生存率分別為46.64%和 36.81%；3 年 生 存 率 分 別 為 21.53% 和14.52%；Logrank檢驗，2組患者生存率比較差異有統計學意義（P＜0.05），說明HCC患者的實際臨床治療中，RFA組患者的療效優于PEI組。見圖1。

表3 傾向指數匹配后HCC患者的協變量分布Tab.3 The distributions of the covariates of HCC patients after propensity score matching （n＝145）

表4 傾向指數匹配后2組HCC患者的生存率比較Tab.4 Comparisons of survival rates of HCC patients before and after propensity score matching in two groups（n＝145）

圖1 匹配后2組HCC患者的生存曲線Fig.1 The survival curves of HCC patients after propensity score matching in two groups

3 討 論

本研究原始數據從臨床實踐中收集，沒有經過嚴格的隨機化，混雜因素不可避免的存在于不同處理組之間，導致療效的判斷變得較為復雜，因為無法判定組間的差異是由于治療所致還是由于組間協變量的分配不均衡所致。為了對2組患者間差異做出正確的評價，首先采用傾向指數法平衡其中的混雜因素［13］，再對2組患者的療效做出評價。

臨床觀察性研究中，采用傾向指數匹配平衡組間協變量的不均衡為一種有效的方法［14］。本研究采用傾向指數匹配卡鉗法對HCC患者的臨床觀測數據進行匹配后，分析不同治療方式HCC患者的生存時間，可為醫生和患者選擇合適的治療方案提供有效參考。應用傾向指數匹配法時，卡鉗值的選擇會影響匹配成功的對數，卡鉗值越小，匹配精確度越高，匹配成功的對數越少；相反，卡鉗值越大，匹配精確度越低，匹配成功對數越多。為了保持原有樣本的結構，增加匹配成功的對數，本研究卡鉗值設為0.15。匹配前RFA和PEI組間分配不均衡的變量（AFP水平、Child分級、家族史和腫瘤大小）在匹配后均達到了均衡；本來均衡的變量（性別、職業、年齡、GT水平和腫瘤個數）在匹配后雖然在2組間分配有變化，但仍然是平衡的。因此經傾向指數匹配后，2組間的協變量已經具備了可比性。本研究結果表明：傾向指數匹配法簡單、易行和可操作性強，能較好地處理非隨機化的臨床數據，對臨床療效可做出正確評價。RFA和PEI是治療早期HCC的常用療法，臨床上根據每個患者的特點不同，選擇適當的治療方式，對取得最佳療效、延長患者壽命具有重要意義。本研究結果顯示：RFA組患者的生存率高于PEI組，因此如果早期HCC患者經濟條件許可，為獲得更好的療效，應優先選擇RFA法。

［1］Salhab M，Canelo R. An overview of evidence－based management of hepatocellular carcinoma： A metaanalysis［J］.J Can Res Ther，2011，7（3）：463－475.

［2］中國抗癌協會肝癌專業委員會.原發性肝癌規范化診治專家共識［J］.臨床腫瘤學雜志，2009，14（3）：259－268.

［3］羅葆明，文艷玲，楊海云，等.原發性小肝癌射頻消融與無水酒精注射治療對比研究［J］.中華現代臨床醫學雜志，2005，3（7）：581－583.

［4］Hsu CY， Hsia CY， Huang YH，et al. Differential prognostic impact of renal insufficiency on patients with hepatocellular carcinoma：A propensity score analysis and staging strategy［J］. Gastroenterol Hepatol，2012，27（4）：690－699.

［5］Su CW，Lei HJ，Chau GY，et al.The effect of age on the long－term prognosis of patients with hepatocellular carcinoma after resection surgery：a propensity score matching analysis［J］.Arch Surg，2012，147（2）：137－144.

［6］Hsu CY，Hsia CY，Huang YH，et al.Comparison of surgical resection and transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma beyond the milan criteria：a propensity score analysis［J］.Ann Surg Oncol，2012，19（3）：842－849.

［7］Rosenbaum PR， Rubin DB. The central role of the propensity score in observational studies for causal effects［J］.Biometrika，1983，70：41－55.

［8］Linden A，Adams JL.Combining the regression discontinuity design and propensity score－based weighting to improve causal inference in program evaluation［J］.J Eval Clin Pract，2012，18（2）：317－325.

［9］Ahmed A，Aban IB，Vaccarino V，et al.A propensitymatched study of the effect of diabetes on the natural history of heart failure：variations by sex and age［J］.Heart，2007，93（12）：1584－1590.

［10］Yaginuma K，Kasai T，Miyauchi K，et al.Propensity score analysis of 10－year long－term outcome after bypass surgery or plain old balloon angioplasty in patients with metabolic syndrome［J］.Int Heart J，2011，52（6）：372－376.

［11］Liden H，Wiklund L，Haraldsson A，et al.Temporary circulatory support with extracorporeal membrane oxygenation in adults with refractory cardiogenicshock［J］. Scand Cardiovasc J，2009，43（4）：226－232.

［12］Farinola G，Lagioia R，Catanzaro R，et al.Inpatient cardiac rehabilitation soon after hospitalization for acute decompensated heart failure：a propensity score study［J］.J Cardiopulm Rehabil Prev，2012，32（2）：71－77.

［13］Hong S，Youn YN，Yi G，et al.Long term results of ST－segment elevation myocardial infarction versus non－ST－segment elevation myocardial infarction after off－pump coronary artery bypass grafting：propensity score matching analysis［J］.J Korean Med Sci，2012，27（2）：153－159.

［14］Wisnivesky JP，Halm EA，Bonomi M.et al.Postoperative radiotherapy for elderly patients with stageⅢlung cancer［J］.Cancer，2012，18（2）：317－325.

Comparison of effects between radiofrequency ablation and percutaneous etharol injection in treatment of hepatocellular carcinoma after balancing covariates between groups

WANG Su－zhen1，MENG Wei－jing2，AN Hong－qing1，WANG Xiao－li3
（1.Department of Health Statistics，School of Public Health，Weifang Medical College，Weifang 261053，China；2.Center for Disease Control of Changyi City，Weifang 261300，China；3.Department of Radiology，Shandong Tumor Hospital，Jinan 250117，China）

Objective To study the effects of radiofrequency ablation（RFA）and percutaneous ethanol injection（PEI）on early－stage hepatocellular carcinoma（HCC）patients and to clarify the significance of balancing covariates between groups.Methods 342 HCC patients were selected，in which 189 patients were treated with RFA（RFA group）and 153 patients were treated with PEI（PEI group）.The covariates in two groups were balanced by propensity score caliper matching，and the survival rates of patients in two groups were analyzed.Results Before matching of propensity score，the covariates in two groups were imbalanced.The COX regression results showed that high Chlid－pugh，family history with HCC，positive Hbs Ag，high AFP and GT levels，bigger tumor size and multiple nodules were the dangerous factors which could affect the mortality rates of HCC patients（harzard ratio＞1，P＜0.05）；but the difference of mortality rates between two groups was not statistically significant（P＞0.05）.After matching of propensity score，the covariates were balanced；the survival analysis result showed that the one－year survival rates of patients in RFA and PEI groups were 81.37%and 73.48%，respectively；the twoyear survival rates were 46.64%and 36.81%，respectively；the three－year survival rates were 21.53%and 14.5%，respectively；and the median survival time were 1.80 and 1.40 year，respectively.The Logrank test results showed that the survival rates of patients in RFA group were higher than those in PEI group（P＜0.05）.Conclusion The effect of RFA in treatment of HCC is better than that of PEI after balancing covariates with propensity score，and balancing covariates between groups can evaluate the curative effect of HCC patients correctly.

radiofrequency ablation；percutaneous ethanol injection；propensity score；matching method；hepatocellular carcinoma；survival analysis

R735.7

A

1671－587Ⅹ（2012）06－1068－05

2012－05－24

國家自然科學基金資助課題（81141112，81001290）；山東省科技廳自然科學基金資助課題（ZR2009CM117）

王素珍（1967－），女，山東省昌樂縣人，教授，醫學博士，主要從事臨床試驗設計方法和信息處理方面的研究。

王素珍（Tel：0536－8462425，E－mail：wangsz＠wfmc.edu.cn）