乳腺癌的分子靶向治療新進展

乳腺癌的靶向治療已經成為乳腺癌治療領域的研究熱點，是繼手術、放療和化療三大傳統治療模式之后的一種全新的治療模式。乳腺癌的分子靶向治療是指針對乳腺癌發生、發展有關的癌基因及其相關表達產物進行的治療。分子靶向藥物通過阻斷癌細胞或相關細胞的信號轉導，來控制細胞基因表達的改變，從而抑制或殺死癌細胞。其最大的優點是以腫瘤細胞高表達而正常細胞很少表達或不表達的基因或基因產物為靶點，最大限度的殺傷腫瘤細胞并降低對正常細胞的損傷。本文主要對乳腺癌分子靶向治療的最新進展做一綜述。

1 抗Her-2及其同類受體的靶向藥物

人表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor，HER）是一類具有酪氨酸激酶活性的受體家族，其成員包括HER-1（EGFR）、HER-2（neu，C-erbB2）、HER-3、HER-4。這些受體位于細胞膜上，由胞外的配體結合域和跨膜域組成。研究發現能與HER-1、HER-3、HER-4結合的配體包括轉化生長因子α（transforming growth factor α，TGFα）、表皮生長因子（epidermal growth factor，FGF）以及heregulins。HER-2的天然配體尚不知曉，但有證據表明，其他HER家族受體優先選擇與HER-2形成二聚體而活化[1,2]。除HER-3以外的其他受體都存在一個胞內的酪氨酸激酶域。HER-3的胞內部分含有多個磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）的結合位點，且是這一信號途徑與HER-1和HER-2結合的有效活化劑。這些受體與特異性配體結合后通過有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）途徑和PI3K途徑引起細胞在增殖、分化、遷移、黏附、凋亡以及血管生成方面的改變[3,4]。

2 單克隆抗體

2.1 曲妥珠單抗（赫賽?。?/p>

曲妥珠單抗是將人的IgG1的穩定區（95％）和針對HER-2受體胞外區的鼠源單克隆抗體的抗原決定簇（5％）嵌合在一起的人源化單克隆抗體。它是第一個被批準的抗HER-2靶點藥物，作用靶點是HER-2基因調控的細胞表面p185糖蛋白。其作用機制為：（1）抑制HER-2-PI3K-Akt信號轉導，進而抑制HER-2基因擴增的乳腺癌細胞克隆形成，并下調細胞軸蛋白D1，提高p27蛋白表達水平，從而誘導癌細胞凋亡；（2）減少血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的產生，抑制癌細胞的生長；（3）介導抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用。曲妥珠單抗應用于HER-2陽性的患者無論是在乳腺癌復發、轉移的治療上[5]，還是在術后、術前的輔助治療上[6]均能使患者生存獲益。

對于曲妥珠單抗治療HER-2陽性乳腺癌時出現進展是否繼續用藥存在爭議。一項臨床研究顯示[7]，當腫瘤出現進展時，繼續使用曲妥珠單抗，腫瘤中位進展時間、總反應率、患者總生存率顯著改善，并且不增加藥物的不良反應。

2.2 帕妥珠單抗

帕妥珠單抗是繼曲妥珠單抗之后第2個用于治療HER-2陽性乳腺癌的單克隆抗體，可與HER-2受體胞外結構Ⅱ區結合，阻止HER-2與HER-1和HER-3的二聚化作用[8]，抑制受體介導的腫瘤發生。

曲妥珠單抗只對HER-2過度表達的乳腺癌患者有效，而帕妥珠單抗對HER-2低表達的乳腺癌患者同樣有效。臨床前研究顯示[9]，帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗在治療先前未接受曲妥珠單抗或已接受曲妥珠單抗治療后出現腫瘤進展的HER-2陽性的人異體移植瘤模型時，均表現出顯著增強的抗腫瘤活性。隨后進行的臨床研究表明[10,11]，曲妥珠單抗治療后，病情惡化的HER2陽性的乳腺癌患者，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯合應用可以使50％的此類患者獲益，且兩藥聯合比單用帕妥珠單抗更能使患者獲益，兩藥聯合應用患者耐受良好。從曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的作用機制尚來看，兩者是互補的。

2.3 西妥昔單抗

西妥昔單抗是一種IgG1單克隆抗體，特異性作用于EGFR胞外區，阻斷內源性配體介導的EGFR信號轉導通路，從而抑制腫瘤細胞的增殖。西妥昔單抗在治療頭頸部腫瘤上已經顯示良好的效果。在治療乳腺癌上，大量的臨床前研究也已經證實西妥昔單抗聯合化療或放療時具有協同作用。Gholam等[12]研究表明，西妥昔單抗聯合紫杉醇治療皮膚轉移的三陰性乳腺癌效果較好。

3 小分子酪氨酸激酶抑制劑

3.1 拉帕替尼

拉帕替尼為喹唑啉衍生物，是一種口服的小分子雙重酪氨酸激酶抑制劑，能同時作用于HER-1和HER-2，與這兩類受體的胞內催化域可逆性結合并抑制受體的自我磷酸化作用，阻斷下游信號途徑如MAPK途徑和PI3K/Akt途徑的信號傳遞，導致細胞凋亡[13]。

一項Ⅲ期隨機對照性多中心臨床研究比較了拉帕替尼聯合卡培他濱和卡培他濱單藥對HER-2陽性的局部進展性或轉移性乳腺癌的療效[14]。結果顯示，與卡培他濱單藥組相比，聯合治療組在沒有明顯不良反應增加的基礎上，其疾病進展率降低了51％，并能降低中樞神經系統轉移的發生率。基于這一研究結果，拉帕替尼于2007年3月被FDA批準用于治療復發或轉移性乳腺癌。目前拉帕替尼聯合化療、內分泌治療或曲妥珠單抗治療的一系列臨床研究正在進行中[15]。拉帕替尼能夠通過血腦屏障，為乳腺癌腦轉移患者提供了新的治療途徑。一項治療腦轉移的HER-2陽性的乳腺癌Ⅱ期臨床試驗結果顯示其治療乳腺癌腦轉移是有效的[16]。此外，Kaufman等[17]進行的一項Ⅱ期臨床研究數據顯示出拉帕替尼對復發或難治性HER-2陽性的炎性乳腺癌有潛在療效，且耐受良好。

3.2 來那替尼

來那替尼是一種口服的不可逆的EGFRs酪氨酸激酶全抑制劑，同時作用于EGFR、HER-2和HER-4[18]。一項Ⅱ期臨床研究顯示晚期HER-2陽性的乳腺癌患者可從來那替尼的治療中獲益[19]，未用過曲妥珠單抗的患者其客觀反應率為51％，而前期治療中已接受曲妥珠單抗的患者其客觀反應率為26％。

4 抗VEGF的靶向藥物

VEGF是血管生成的一個關鍵因子，促進高密度的血管網絡的形成，使癌細胞更容易發生血道轉移。研究發現，VEGF的高表達是早、晚期乳腺癌一個獨立的預后因素，且與疾病進展、預后差、化療或內分泌治療反應差等密切相關。VEGF過度表達與腫瘤抑癌基因p53的丟失及癌基因HER-2的擴增密切相關[20]。

貝伐珠單抗是全球首個抑制VEGF的重組DNA人源化單克隆抗體，由93％的人源性IgG部分和7％的鼠源性抗體部分組成，其中鼠源性抗體部分可識別并結合VEGF與內皮細胞膜上受體的結合位點，使VEGF失去與內皮細胞結合的能力，抑制酪氨酸信號通路的激活，從而抑制腫瘤新生血管的生成，達到抑制腫瘤生長的目的。

多項臨床實驗對貝伐珠單抗治療轉移性乳腺癌，尤其是聯合一線化療治療轉移性乳腺癌的療效進行了研究。最近發表的一篇Meta分析研究[21]，概括了幾乎所有能用的貝伐珠單抗聯合化療治療轉移性乳腺癌的隨機試驗。研究結果表明，貝伐珠單抗聯合化療能提高轉移性乳腺癌患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）和客觀反應率（objective response rate，ORR），但總生存率（overall survival，OS）沒有明顯改變。

蘇拉菲尼（多吉美）和舒尼替尼（索坦）都是新的多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制包括VEGF受體（VEGF receptors，VEGFRs）和血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptors，PDGFRs）在內的多種促血管生成的酪氨酸激酶受體[20]。蘇拉菲尼是一種口服的多靶點激酶抑制劑，具有抗腫瘤細胞增殖和抗腫瘤血管生成的雙重活性。其靶點包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR、Raf激酶、c-Kit和Flt-3。其安全性和療效在進展期腎細胞癌和肝細胞癌中已得到證實。最近Baselga等[22]進行的一項隨機雙盲安慰劑對照的ⅡB期臨床試驗，研究了蘇拉菲尼聯合卡培他濱對比安慰劑加卡培他濱治療晚期或轉移性HER-2陰性乳腺癌的療效，結果表明蘇拉菲尼聯用卡培他濱可以改善HER-2陰性乳腺癌患者的PFS。舒尼替尼也是一口服的小分子藥物，能夠抑制VEGFR-2、PDGFR、c-Kit、Flt-3和RET的酪氨酸激酶活性。一項Ⅱ期臨床試驗結果顯示，舒尼替尼對已接受過化療的轉移性乳腺癌患者有效[23]。其主要不良反應有乏力、惡心、腹瀉、黏膜炎癥以及厭食癥，這些不良反應通常都是輕至中度，且通過支持治療或/和劑量調整可以耐受。

5 作用于其他靶點的藥物

5.1 PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制劑

研究發現，乳腺癌存在PI3K/Akt/mTOR信號通路的異常激活，且這一信號通路的異?；罨c化療抵抗、內分泌治療抵抗以及與疾病晚期、容易轉移和低組織學分級相關的預后差存在密切關系[24]。

雷帕霉素（Rapamycin）是第一個被發現的mTOR抑制劑，有抑制癌細胞增殖的作用，但其不易溶性和不穩定性限制了其體外的使用。特癌適（ToriselTM/CCI-779）是一種雷帕霉素酯類衍生物，在2007年被美國FDA批準用于治療轉移性腎細胞癌；依維莫司（CerticanTM/RAD001）是另一口服雷帕霉素羥乙基乙醚衍生物。兩者抗癌效果相似，且都是通過與FK-506結合蛋白（FKBP-12）結合而起到抑制mTOR的作用[25]。臨床前體內和體外實驗數據表明，這兩種雷帕霉素衍生物，不管是單用還是與化療、內分泌藥物、其他靶向藥物或放療聯合時，都能抑制ER（+）且HER-2過表達的多種乳腺癌細胞系[24]。局部進展期或轉移性乳腺癌患者Ⅰ和Ⅱ臨床試驗研究顯示，兩藥抗腫瘤活性強，且普遍耐受尚可。目前一系列Ⅲ期臨床試驗正在進行中。

5.2 DNA損傷修復阻斷劑

多ADP核糖聚合酶-1（poly-ADP-ribose polymerase-1，PARP-1）在大量DNA損傷后DNA單鏈斷裂（SSBs）的修復中發揮重要作用，尤其是在BRCA功能失調、同源重組（homologous recombination，HR）修復途徑缺陷的腫瘤細胞中。抑制PARP-1可因BRCA突變致HR修復機制缺乏而使DNA SSBs轉換成DNA雙鏈斷裂（DSBs），引起未修復的DSBs的積累并形成復雜的致命的染色體突變，最終導致腫瘤細胞死亡[26]。

Olaparib（AZD2281）是一種口服的選擇性PARP-1抑制劑。最近一項多中心概念驗證Ⅱ期臨床試驗研究顯示，Olaparib單藥治療BRCA1或BRCA2突變的進展期乳腺癌患者，取得了陽性結果[27]。用藥劑量為每次400mg，每天兩次的患者ORR為41％，而每次100mg，每天兩次的患者ORR只有22％，且高劑量時沒有不能接受的不良反應出現。Iniparib（BSI-201）是一與Olaparib類似的PARP-1抑制劑，其Ⅰ期研究結果顯示，能改善遺傳的BRCA-1相關的轉移性三陰乳腺癌的臨床獲益和生存率[28]。

5.3 熱休克蛋白90（heat shock protein，HSP90）抑制劑

HSP90是一種進化上保守的分子伴侶，參與穩定和激活AKT、HER-2、EGFR、PDGFR和腫瘤抑制蛋白p53等蛋白，而這些蛋白是細胞生存和信號轉導所必需的[29]。癌細胞中，HPS90保護一序列突變或過表達的癌基因蛋白使其不錯疊和降解，從而促進細胞內環境穩定，提高癌細胞存活率。乳腺癌細胞中HSP90過表達，且與其化療反應率低及藥物耐藥所致的預后差存在密切關系。Tanespimycin（TelatinibTM/17-AAG）是第一個進入臨床試驗的HSP90抑制劑。臨床前研究顯示，Tanespimycin對 HER-2陽性乳腺癌有效，不管是細胞系還是動物模型中，都能減少HER-2的表達，抑制乳腺癌的生長[30]。一項評價Tanespimycin聯合曲妥珠單抗對HER-2陽性轉移性乳腺癌的療效的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，反應率為24％，總臨床獲益達57％[31]。

隨著腫瘤分子生物學的不斷發展，不同的分子靶點被發現，相應的分子靶向藥物不斷涌現，為乳腺癌患者提供了更多的治療機會。但目前分子靶向藥物存在單藥治療有效率不高、價格昂貴的缺點，因此仍需要繼續研究，尋找新的靶點，探索不同作用機制的靶向藥物聯用或與化療聯用的療效，找到最適宜的治療方案進行個體化治療，以期提高乳腺癌患者的總體治療效果。

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