指南解讀：二甲雙胍在糖尿病治療中的地位

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院內分泌科 余學鋒 張丹

在2型糖尿病的治療中，維持相對正常的血糖水平是十分必要的，血糖正常能夠延緩糖尿病相關并發癥的發生和發展[1]。二甲雙胍是目前應用最為廣泛的抗糖尿病藥物，主要用于治療2型糖尿病。ADA和AACE均認為二甲雙胍有良好的安全性和效果，并將其推薦為生活方式干預無效后首選的一線口服抗糖尿病藥物。二甲雙胍單獨使用時，在2型糖尿病患者中幾乎不導致低血糖的發生。與其他的抗糖尿病藥物相比，使用二甲雙胍能減少2型糖尿病患者的全因死亡率、心血管死亡率和心衰的發生率[2,3]。然而，在2型糖尿病治療過程中，隨著患者B細胞功能的進行性衰退而導致血糖進一步的升高，單用二甲雙胍治療已不能完全有效地控制血糖，患者需要兩種藥物或多種藥物聯合治療以使血糖達標[4]。

二甲雙胍主要的抗高血糖作用機制是改善胰島素抵抗，特別是肝臟和肌肉的胰島素抵抗，該藥物既能降低肝葡萄糖輸出，也能改善外周葡萄糖的利用。二甲雙胍還可能通過減輕胰島素抵抗，降低游離脂肪酸水平以改善葡萄糖代謝。但是，與磺脲類藥物和格列奈類藥物不同，二甲雙胍不能促進胰島素分泌。大部分2型糖尿病患者超重或者肥胖，因而在糖尿病治療中避免患者進一步增加體重尤為重要。胰島素促泌劑、噻唑烷二酮類藥物、胰島素均能夠使患者的體重增加，而二甲雙胍一般不影響患者體重或者使患者體重略有下降。此外，二甲雙胍能在一定程度上改善2型糖尿病患者的血脂譜，但對血脂譜的改善并不能完全解釋UKPDS關于二甲雙胍的研究結果——二甲雙胍治療能夠帶來心血管益處。近年來，有實驗研究發現，二甲雙胍對于2型糖尿病的重要并發癥——糖尿病腎病，也有保護性作用[5,6]。

二甲雙胍的作用機制

二甲雙胍作為一線抗糖尿病藥物，全世界至少有1.2億人在持續使用。推薦二甲雙胍作為首選的抗糖尿病藥物，是由于二甲雙胍不僅在降低2型糖尿病患者血糖的同時還不引起明顯低血糖，并且能夠提高胰島素敏感性，減少胰島素抵抗和空腹胰島素水平。二甲雙胍對胰島素敏感性方面的改善作用，主要體現在二甲雙胍能夠上調胰島素受體的表達和酪氨酸激酶的活性等方面[7]。同時，二甲雙胍也能夠通過調節多種腸促胰島素的分泌來改善代謝。Maida等人近來發現二甲雙胍能夠快速上調血漿GLP-1的水平，同時能夠通過PPAR-α途徑誘導腸促胰島素受體的表達[8]。然而，臨床研究和動物模型發現，二甲雙胍的主要功能是通過抑制糖異生降低肝糖輸出[9]。二甲雙胍抑制糖異生的機制主要包括酶活性的改變和肝臟對糖異生原料的攝取。二甲雙胍對肝臟細胞的作用基于肝臟細胞大量表達肉堿轉運蛋白1(OCT1)，OCT1能夠促進肝臟細胞攝入二甲雙胍[10]。

Zhou等人發現二甲雙胍與AMPK的激活也有著密切關系[11]，AMPK是一類具有保守序列的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在維持細胞能量穩態中發揮重要作用。AMPK蛋白由三部分構成，即具有催化作用的α亞單位和發揮調節作用的亞單位β和γ，每個亞單位都至少具有兩個亞型。細胞內AMP/ATP比率升高能夠激活AMPK，從而使AMP結合在γ亞單位的調節域中，變構激活蛋白激酶。AMPK激活阻斷了細胞的分解代謝，關閉了ATP相關的細胞通路，從而維持了能量平衡。這種調節作用涉及到了AMPK相關的代謝關鍵酶的磷酸化，轉錄因子/協刺激因子基因表達調節[12]，葡萄糖、脂類和蛋白合成，以及細胞生長均受到抑制，同時脂肪酸氧化和糖攝取增加。二甲雙胍能夠激活外周組織細胞內的AMPK，增加外周組織對葡萄糖的攝取，改善外周組織的胰島素抵抗，從而降低血糖。

二甲雙胍能夠減少肝糖輸出，抑制外源性的糖生成，改善脂肪代謝。游離脂肪酸水平的升高能加重胰島素抵抗和B細胞功能的障礙，可能在促進2型糖尿病進展等方面起重要作用。在一項為期16周的隨機雙盲研究中，研究者觀察了初次采用藥物治療的2型糖尿病患者中二甲雙胍和羅格列酮的療效。二甲雙胍治療既能夠減少肝臟葡萄糖的輸出，又能夠減少胰島素對肝臟葡萄糖輸出的抑制作用[13]，這可能是二甲雙胍臨床療效的主要機制。有研究發現，24h中游離脂肪酸的水平和空腹血糖的變化之間存在有明顯的相關性[14]。患者循環中游離脂肪酸水平的降低，會伴隨葡萄糖代謝的改善，這可能在二甲雙胍的抗高血糖效應中發揮著重要的作用。有研究表明，二甲雙胍能夠通過減少肝臟脂肪改善ob/ob小鼠的脂肪肝[15]，臨床研究中也有類似報道[16,17]。二甲雙胍在誘導肝臟脂肪含量減少的同時，也增加了脂肪酸氧化和抑制了脂肪生成[15,18]。此外，2型糖尿病患者在經過二甲雙胍治療后，胰島B細胞功能的改善可能是由于治療的直接作用，也可能是由于治療后糖毒性或脂毒性的減輕所致。而且，隨著胰島素敏感性的改善，B細胞功能會進一步提高。目前的臨床研究并沒有發現二甲雙胍能夠改善2型糖尿病患者的B細胞功能的直接證據，在有糖尿病風險的非糖尿病受試者中進行的研究表明，二甲雙胍治療并未明顯改善B細胞功能[19,20]。

世界各國糖尿病指南中對二甲雙胍的治療定位

關于2型糖尿病的臨床治療，大多數國家和地區都制定了糖尿病的診療標準或指南，如美國糖尿病學會的《ADA指南》，歐洲糖尿病研究學會的《EASD指南》，英國的國家衛生與臨床優化研究所(NICE)的指南，世界衛生組織《WHO指南》和國際糖尿病聯合會的《IDF指南》等等。其中影響比較大的是《ADA指南》和《EASD指南》。直到現在，2型糖尿病的各種臨床指南仍然推薦二甲雙胍作為2型糖尿病患者治療的首選藥物。目前一致認為，所有患者一經診斷糖尿病就應開始進行生活方式干預，并同時使用二甲雙胍。而且二甲雙胍也作為糖尿病前期患者預防糖尿病的首選藥物列入《ADA指南》[21]。

英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS)發現二甲雙胍對心血管有保護作用，因而該藥被廣泛承認為抗糖尿病治療的首選藥物。2005年，二甲雙胍在各種指南中的應用發生了一個重要變化。IDF發表了新的《全球糖尿病管理指南》，該《指南》強烈建議應將生活方式干預作為2型糖尿病的起始治療。該《指南》明確指出不論肥胖與否，2型糖尿病治療應該在采取生活方式干預后，“開始應用二甲雙胍來治療，除非患者有腎受損的證據或危險”。關于強化治療，該《指南》主要推薦在使用二甲雙胍的基礎上，加用一種磺脲類藥物或噻唑烷二酮類藥物，如果患者不能耐受二甲雙胍或有其禁忌證時，則可換用其他藥物聯合治療。亞太2型糖尿病政策組對此也做出了一致的建議，建議在初次采用藥物治療的超重2型糖尿病患者中，二甲雙胍可以作為首選治療用藥(采用生活方式干預之后)；而在初次采用藥物治療的非超重患者中，二甲雙胍也可以作為一線用藥之一[22]。

2012年版的《ADA指南》推薦所有的2型糖尿病患者一旦診斷明確，即應開始接受生活方式干預并加用二甲雙胍(不必單用生活方式干預無效后再加用二甲雙胍)，必要時加用其他藥物以控制血糖水平。該《指南》建議，在整個病程中都堅持使用二甲雙胍治療和生活方式干預，除非有禁忌證或因為不良反應需要調整藥物劑量甚至停藥，否則在加用胰島素和胰島素使用過程中也應使用二甲雙胍。

2010年版的《中國2型糖尿病防治指南》，同樣將二甲雙胍作為生活方式干預之后的一線治療藥物。《指南》指出“如果單純生活方式不能使血糖控制達標，應開始藥物治療。2型糖尿病藥物治療的首選藥物是二甲雙胍。二甲雙胍作為2型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥和聯合用藥中的基礎用藥，可以使HbA1c下降1%～2%，并可使體重下降。如果沒有禁忌證，二甲雙胍應一直保留在糖尿病的治療方案中[23]。”

關于糖尿病預防，IDF和ADA均發布了各自的共識聲明。IDF認為，糖尿病預防的最好起始選擇是生活方式干預，當采用生活方式干預而FBG仍持續高于6.1mmol/L，尤其是年齡＜60歲，肥胖(西方人群BMI＞30kg/m2，其他人群BMI＞27kg/m2)，而又沒有藥物禁忌時，則應給予二甲雙胍。ADA也支持將生活方式干預作為單純性IFG或IGT的起始治療手段，同時由于在糖尿病預防研究中，二甲雙胍是第一個被證明能預防糖尿病或延緩糖尿病發生的藥物，因而年齡＜60歲和(或)伴有嚴重肥胖(BMI＞35kg/m2)的IFG和IGT患者應該接受二甲雙胍的治療。有糖尿病危險因素的人群，比如有糖尿病家族史、高甘油三酯血癥、低HDL-C或高血壓者，也應推薦使用二甲雙胍。

二甲雙胍的臨床療效

二甲雙胍作為一種抗高血糖藥物，只是在血糖升高時具有降糖作用，對正常血糖幾乎沒有影響，單獨應用一般不引起低血糖，但與胰島素或胰島素促泌劑聯合應用會增加低血糖的風險。二甲雙胍的降糖作用具有劑量相關性，多項隨機對照研究觀察了二甲雙胍速釋劑型的劑量效應關系。一項入組451名2型糖尿病患者的隨機、雙盲、平行對照研究直接提供了強有力的證據，證實了二甲雙胍的抗血糖作用呈劑量相關性[24]。該研究入選的受試者必須存在高血糖(空腹血漿葡萄糖(FPG)＞10mmol/L)，無論此前是單獨用飲食治療或加用磺脲類藥物治療，在3周的洗脫期后，患者隨機接受為期14周的安慰劑或二甲雙胍治療，二甲雙胍的劑量為每日500、1000、1500、2000或2500mg。安慰劑組患者每日3次共服用5片安慰劑以保證治療的雙盲性。結果表明，所有治療組的平均HbA1c均明顯下降，在二甲雙胍500～2000mg/d的范圍內，HbA1c下降的程度與每日二甲雙胍的用量呈明顯的劑量相關性，但當二甲雙胍的劑量≥2000mg/d時，降糖效應就已經達到最大。

大量臨床研究，例如UKPDS或一些其他研究[2]涉及了與其他一線降糖藥物相比，長期使用二甲雙胍的降糖有效性。單藥治療時，二甲雙胍比α-糖苷酶抑制劑[25]和DPP-4抑制劑[26]的降糖效果更好。而與噻唑烷二酮類藥物相比，在最初1～2年的治療中，二甲雙胍的降糖效果相似或可能更好[27]。ADOPT研究發現，羅格列酮治療組和二甲雙胍治療組的2型糖尿病患者血糖達標(HbA1c＜7.0%)的比例相似。但長期隨訪的結果顯示，羅格列酮組的空腹血糖和平均糖化血紅蛋白的值更低[28,29]。但同時研究者還發現，二甲雙胍組相對于羅格列酮組體重顯著降低。

當使用磺脲類藥物[30]，噻唑烷二酮類藥物[31]或α-糖苷酶抑制劑[32]加用二甲雙胍聯合治療時，降糖效果更為顯著。RECORD研究發現，同樣與最大劑量的磺脲類藥物聯合治療18個月，二甲雙胍組(n=272)相對于羅格列酮組(n=301)的HbA1c下降得更為顯著[33]。當二甲雙胍聯合GLP-1受體激動劑如艾塞那肽[34]，GLP-1類似物如利拉魯肽[35,36]或DPP-4抑制劑如維格列汀[36]或西格列汀[37]治療2型糖尿病患者時，血糖均能得到改善。當胰島素和二甲雙胍聯合治療時，2型糖尿病患者的血糖得到更好的控制，而且二甲雙胍能夠減少胰島素的用量，減少體重增加，并減少了胰島素所致的低血糖的發生率[38]。

二甲雙胍的安全性和耐受性

1. 胃腸道反應

二甲雙胍的胃腸道反應主要與起始大劑量有關，提高胃腸道耐受性的方法包括飯后服用二甲雙胍，逐漸加大二甲雙胍的劑量，以及采用緩釋劑型。胃腸道反應的主要原因是由于高濃度的二甲雙胍在上消化道影響了腸道細胞的葡萄糖代謝，刺激了腸道細胞[39]。在遠端腸道中，二甲雙胍導致膽汁鹽吸收障礙，使大腸中液體潴留，某些患者會發生腹瀉[40]，使用緩釋劑型經常能夠改善這種狀況。

2. 乳酸酸中毒

使用二甲雙胍治療的患者中乳酸酸中毒的發生率大概為3/100000患者年。一項統計量大于60000患者年的系統回顧匯總了194項臨床試驗，發現二甲雙胍發生乳酸酸中毒的幾率并不比其他口服抗糖尿病藥物的幾率高[41]。因此，如果按照二甲雙胍的藥物禁忌證和注意事項來使用二甲雙胍時，二甲雙胍相關的乳酸酸中毒的發生率極低。

二甲雙胍的禁忌證和注意事項

二甲雙胍的禁忌證包括糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷、腎衰竭或腎功能不全(男性患者血肌酐≥135μmol/L，女性患者≥110μmol/L，或者肌酐清除率≤60ml/min)，可能有腎功能損傷的急癥(如脫水、嚴重感染、休克或使用造影劑)，可能導致組織缺氧的急慢性疾病(如心臟衰竭、呼吸衰竭、近期發生心肌梗死或休克)、肝功能不全、急性酒精中毒、哺乳期婦女。患者在使用二甲雙胍過程中應進行常規腎功能監測。

二甲雙胍的降糖外作用及可能機制

1. 糖尿病腎病

盡管有大量的抗糖尿病藥物，仍然有大概20%～40%的患者最終發展為糖尿病腎病。以往認為腎臟代謝、腎小球清除率的降低使二甲雙胍成為乳酸酸中毒的高危因素。然而最近有研究者發現，二甲雙胍可能對糖尿病患者的腎臟有保護性作用。Takiyama等人在大鼠模型中發現，使用二甲雙胍治療大鼠9～39周能夠改善糖尿病大鼠高血糖相關的腎小管損傷，同時對照組的胰島素治療并無此效果[5]。二甲雙胍的這種對糖尿病腎臟的保護性作用可能是通過降低腎臟耗氧量，而非AMPK途徑。由于慢性低氧環境和隨之而來的HIF-1表達升高是糖尿病腎病和腎纖維化的關鍵因素，所以對腎臟慢性低氧的治療成為了預防糖尿病腎病的新策略。同時其他研究發現，二甲雙胍能夠預防慶大霉素誘導的急性腎衰，機制可能是通過阻斷ROS介導的脂質過氧化[42]，并且能夠降低TGF-β誘導的上皮-間質細胞轉化[6]。

2. 心血管系統

缺血性心臟病一直是2型糖尿病患者死亡的主要原因。UKPDS研究發現，二甲雙胍能夠將糖尿病相關的死亡率降低42%，全因死亡率降低36%[1]，這一結果不止被一項研究所證實[43]。因此，二甲雙胍被推薦為抗糖尿病一線用藥，不僅是由于該藥良好的降糖作用，而且該藥能夠降低2型糖尿病患者的死亡率。二甲雙胍這一益處的機制至今尚未完全清楚，可能的機制包括對心肌的保護，減少缺血時的心肌細胞凋亡，對缺血時心肌細胞代謝的調節，以及預防心臟衰竭的發生。

3. 多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征是一種常見的內分泌疾病，大概有5%～10%的育齡期婦女患有此病。在多囊卵巢綜合征患者中，胰島素抵抗十分常見。因此，在患有該病的超重女性患者中使用胰島素增敏劑非常必要。近來，一項囊括了31項臨床試驗的meta分析報道，使用二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征能夠增加患者排卵，改善患者的月經周期，并且降低患者血中的雄激素水平[44]。二甲雙胍的這些作用主要是通過減少血中過多的胰島素對卵巢的作用，以及二甲雙胍對卵巢的直接作用。胰島素能夠直接刺激卵巢中的類固醇生成酶，如CYP17、3β-HSD和StAR蛋白等。通過降低患者的胰島素敏感性，二甲雙胍降低了CYP17的活性，從而抑制了患者體內雄烯二酮的生成和降低了FSH刺激的3β-HSD、StAR等的活性[45]。二甲雙胍直接作用于卵巢的分子機制尚未十分明確，可能是二甲雙胍上調了AMPK的活性，從而減少了類固醇合成。

4. 癌癥

最近的前瞻性病例對照研究發現，2型糖尿病患者的癌癥發病風險顯著升高，主要包括乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、腎癌和胰腺癌[46]。2型糖尿病導致癌癥風險上升的原因主要是由于血漿中長期升高的胰島素所導致的促生長作用[47]。2型糖尿病患者的胰島素抵抗，和隨之而來的高胰島素血癥，通過直接作用于胰島素受體或者間接升高IGFs和類固醇激素的水平，促進炎癥和破壞脂肪因子平衡等，都具有致癌作用。此外，長期升高的血糖水平也是原因之一。一項囊括了12000名2型糖尿病患者的隊列研究提供了明確的循證醫學證據，二甲雙胍能夠降低癌癥的發病風險。研究者發現，在二甲雙胍治療期間，二甲雙胍與癌癥發病率有劑量效應關系[48]。二甲雙胍降低癌癥發病風險的原因尚未得到徹底闡述，可能是由于二甲雙胍改善了患者體內的血糖和胰島素水平。

目前大量的臨床研究已經證明了二甲雙胍對于2型糖尿病良好的降糖作用。對于初發的2型糖尿病患者，一般建議在飲食和生活方式控制的同時使用二甲雙胍，單用二甲雙胍血糖控制不良時加用其他口服抗糖尿病藥物。二甲雙胍對于2型糖尿病常見的心血管風險和糖尿病腎病等并發癥都具有保護作用，被長期推薦為2型糖尿病的一線用藥。近年來對二甲雙胍的新研究成果發現，二甲雙胍在糖尿病預防，多囊卵巢綜合征、胰島素抵抗、腫瘤性疾病等方面都具有良好的前景，可以進行進一步探索。

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