抗菌藥物處方分析所涉及的問題

申國慶

中國醫學科學院皮膚病醫院，南京 210042

根據衛生部 《抗菌藥物臨床使用管理辦法》的要求，醫院每月都要對使用抗菌藥物的處方進行統計，并作點評分析，有效地促進了臨床抗菌藥物使用的規范性。然而，點評面對超說明書使用情況也讓藥師感受到專業壓力和學習的緊迫性。本文就涉及的問題試論如何應對藥物臨床應用的特殊需求。

1 積累藥品未注冊用法的文獻資料，深化老藥新用

一般而言，藥品說明書是指導臨床正確使用該藥的技術性資料，其所載內容是經過國家食品藥品監管部門審核批準后而獲得法定地位的，是一種廣義的法律文書，也是處方點評的主要依據。在處方分析中常遇到的問題是有些疾病診斷與所使用的抗菌藥物的抗菌譜或適應癥不相符合，按常規似乎屬無指證使用抗菌藥，如按說明書適應癥判斷為“不合格處方”，與臨床用藥產生分歧。以皮膚病為例，銀屑病是一種角質形成細胞過度增殖的炎癥性皮膚病，不屬感染疾病，但在治療中使用大環內酯類抗菌藥物克拉霉素不在少數。又如，發病機理完全與感染無關的硬皮病，則使用四環素類抗菌藥物多西環索與其他藥物配伍一起治療。這些均屬超說明書范圍使用藥物。

這種情況，科學、客觀的評價尤為重要，正確評定會促進臨床治療用藥研究的深入，反之固守成規則臨床醫學就沒有突破。關鍵是需要支撐的依據，這就要引入“藥品未注冊用法”這一概念。從老藥新用中我們知道了說明書的注冊信息不一定代表該類藥物目前的治療信息，而醫學是一個不斷探究前行的學科，尋找更先進的治療手段以獲得更為滿意的治療效果為醫生的職業追求。故此，臨床醫生常會根據臨床實踐文獻報道等超越說明書范圍使用藥物。美國FDA將此稱之為藥品未注冊用法。定義為通過臨床實踐、專業討論或文獻報道所獲得，并予注冊前在臨床上適用。盡管我國目前還沒有此項規定，但國際學科前沿的學術成果必然會用到臨床并在臨床上反復被論證。醫院藥學人員則須對新的藥品未注冊用法主動與臨床醫生交流，獲取臨床應用依據及治療反饋，查找文獻，了解疾病研究和臨床治療藥物的應用進展，建立藥品未注冊用法資料檔案，做好處方分析的信息積累，從容把握處方點評分析的質和度。

2 關注抗菌藥物非抗菌特性及其機理

臨床抗菌藥物無注冊用法主要是利用其非抗菌的抗炎特性、用于非感染疾病的治療。這類研究始于20世紀70年代初期[1]，后被越來越多的實驗與臨床研究所證實，并在各臨床學科較廣泛的應用。如四環素為一類很老的廣譜抗感染藥，隨著新抗生素的不斷問世，現已很少使用。而近年來研究則發現其還有抑制炎癥，參與免疫調節、細胞增殖、血管生成的過程[2]等作用。使之在較多難治性非感染疾病中表現著不凡的診療作用，成為皮膚科臨床大皰性類天皰瘡、營養不良性大皰性表皮松解癥、毛細血管擴張等病的治療藥物。

臨床使用較廣泛的大環內酯類抗菌藥經過長期的臨床實踐和深入的藥理研究，發現其具有14、15元環的抗生素除具有抗菌作用外，還表現出較強的抗炎和免疫調節活性、抗肺纖維化作用、抗菌膜及促胃腸動力作用。在呼吸科應用紅霉素已經作為彌漫性泛細支氣管炎的基本療法，其非抗菌特性使原來預后極差成為預后良好的疾病[3]。皮膚專科利用克拉霉素的抗炎和抗菌的雙重作用機制，用于治療與遺傳、免疫、感染等多因素相關的銀屑病[4]。這些有臨床研究和確切數據的文獻，可作為抗菌藥在非感染疾病使用的學術支撐依據，處方點評可以給予認可；但前提是應通過醫院藥物治療學委員會抗菌藥物管理專家的認定，建立醫院相應文件檔案，明確藥物擴展應用病種，嚴格控制，避免借此作為濫用抗菌藥物的理由。

判斷是否濫用藥物需要了解使用劑量，一般抗菌作用與抗炎作用之間有量差特點，從目前有關研究資料看，抗炎作用多小于抗菌劑量。如紅霉素對胃腸運動的作用就存在量效關系，低于抗感染劑量可刺激胃竇小腸收縮，產生移行性運動復合波（MMCⅡ相）；而使用抗感染劑量則會對胃腸運動的影響表現多樣性，可產生胃腸運動紊亂。口服紅霉素40 mg，每天3次，慢性假性腸梗阻可減輕腹脹、腹痛等不適，并增加食欲。呼吸學科大量臨床研究結果顯示，長期低劑量口服紅霉素，可減輕彌漫性泛細支氣管炎患者的呼吸道炎癥，減少各種細菌的感染，改善肺功能，延長患者的壽命[5]。另外，就使用療程而言，抗感染療程較短，抗炎作用一般較長，以抗菌劑量進行抗炎治療會引起菌群紊亂。惟一被美國FDA批準的亞抗微生物劑量的多西環素（40 mg·d-1）就是作為抗炎治療酒渣鼻的四環素族藥物，使用時間可長達12個月，低于常規的100 mg的劑量。該劑量的多西環素經過雙盲對照研究顯示，只有抗炎作用，不會引起耐藥和菌群失調[6]。合適的非抗菌特性與疾病的量效關系將會有不斷探究的報道見諸于世，需要密切關注。

3 重視細胞色素P450與藥物相互作用

細胞色素P450（CYP450）在聯合用藥中的彼此代謝影響為醫藥界所關注，其誘導或抑制都可能引起未知的反應。酶的誘導可增加生物轉化率，從而降低藥物的濃度，使藥物作用降低；若代謝形成活性藥物則可增加藥物的作用或毒性；酶的抑制可增加藥物的濃度，延長藥理作用時間，引起藥物毒性反應的增加。目前抗菌藥物處方分析基本側重于抗菌譜與所致疾病菌群是否相符以及幾種抗菌藥物聯用有無拮抗與濫用等問題，對抗菌藥物與其他非抗菌藥物聯用可能存在代謝方面的潛在危害較易忽視。抗菌藥物處方中會不經意的出現不合理的聯合用藥，如抗過敏藥咪唑斯汀與大環內酯類抗生素克拉霉素合用，糖皮質激素甲潑尼龍與大環內酯類抗生素聯合應用。臨床治療為增加抗炎效果同時達到防止繼發感染目的，而不知曉克拉霉素與咪唑斯汀合用，兩藥都需經過肝CYP4503A同功酶代謝，克拉霉素則為CYP4503A的強抑制劑。盡管咪唑斯汀有兩種代謝途徑，一部分經肝臟以葡萄糖醛酸化代謝，一部分通過細胞色素CYP4503A4酶形成羥基化代謝產物，但長期聯合使用，會造成咪唑斯汀血漿濃度升高，引發高濃度時對心臟的不良影響。同理，甲潑尼龍也經CYP4503A代謝，與克拉霉素合用必然存在甲潑尼龍副作用的增加，則存在一定的安全隱患。

因此，熟悉細胞色素P450的藥理知識有助于減少藥物不良反應發生，對保證安全有效用藥具有重要應用價值。可以根據藥物的肝酶代謝機理，向臨床推薦不經肝酶代謝而藥理作用相同的藥品或不同酶學代謝的同類藥品，揚長避短，提高用藥的合理性，增強臨床用藥的安全性。

總之，現代醫學發展日新月異，臨床疾病的治療藥物的使用將越來越多樣化。借助抗菌藥物處方點評與分析，為藥師及時了解疾病的藥物治療進展、增進與臨床交流溝通提供了很好的平臺和專業深化的機會；不斷帶著問題學習，加強知識更新和信息積累，相信藥師在臨床抗菌藥物使用管理上將大有作為。

[1]Itakin IH,Menzel ML.The use of macrolide antibiotic substances in the treatment of asthma[J].J Allergy,1970,45(3)∶146-62.

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[3]王曉營，陳廣惠.大環內酯類藥物應用的研究進展[J].廣東醫學院學報，2004，22（1）:67-8；97.

[4]鐘連生，馬道銘.大環內酯類抗生素抗炎作用機制的進展及在皮膚科的應用 [J].國外醫學·皮膚性病分冊，2004，30（5）:273-5.

[5]吳 嵐.大環內酯類抗生素的抗炎活性 [J].國外醫學·呼吸系統分冊，2002，22（2）:108-10.

[6]Korting HC,SchOllmann C.Tetracycline actions relevant to rosacea treatment[J].Skin Pharmacol Physiol,2009,22(6)∶287-94.