樹突狀細胞的腫瘤個體化治療

河北醫科大學第四醫院生物治療科 汪治宇 王聰敏 李 幸

腫瘤免疫治療這一概念是基于機體的免疫系統在對抗腫瘤時的調節與反應。有效的免疫治療的最主要的優點在于相對較少的副作用，針對腫瘤細胞的靶向特異性，并且能產生對抗腫瘤特異性抗原的長期記憶[1]。

樹突狀細胞在腫瘤特異性免疫反應的誘導和調節中起到重要的作用，這些細胞具有獨特的激活抗腫瘤T、B淋巴細胞的功能，并且還能激活自然殺傷細胞[1]。在過去的十年間這一功能被廣泛地認識到了且研發出了以樹突狀細胞為基礎的腫瘤免疫療法。大量實驗已經證實通過接種載有腫瘤抗原的樹突狀細胞疫苗可以產生對抗腫瘤的免疫力[2]。然而，在腫瘤病人中有效地臨床反應是有限的且尚未發現它與腫瘤特異性T細胞的誘導有直接的聯系。

對特異性腫瘤抗原的認識顯著地推動了腫瘤免疫治療的進展。隨著對抗原識別的分子基礎的認識的提高，對腫瘤抗原特異性疫苗的合理設計得到了發展，這樣的疫苗是以能與MHCⅠ類分子和MHCⅡ類分子結合的序列為基礎。在過去的十年里，腫瘤抗原特異性多肽修飾的疫苗通過臨床前期試驗和臨床試驗已經得到了改進，且在此過程中已經開始研究一些關鍵的問題[3]。腫瘤疫苗中合成性多肽的應用有實用的優點，如有效地構建和生產。但是，它也限制了腫瘤特異性T淋巴細胞對多肽某些表位的免疫性識別[3]。雖然一些抗原具有腫瘤特異性(如惡性B細胞產生的獨特基因型和病毒相關惡性腫瘤中的病毒抗原)，但腫瘤組織中大多數屬于過量表達的或者突變了的自身抗原。利用全腫瘤細胞裂解物，腫瘤組織源性伴侶蛋白和凋亡或壞死腫瘤細胞這些物質制得的個體化腫瘤疫苗包含了多種非特異性抗原。它們能夠對廣泛的腫瘤抗原產生免疫作用且無需識別腫瘤特異性抗原。這對惡性進展疾病患者尤其重要，因為他們體內的免疫逃逸現象很嚴重[4]。

本文主要關注腫瘤免疫治療中個體化DC疫苗領域的新進展，并探討其在今后臨床試驗中的局限性和可改良之處。

1 樹突狀細胞腫瘤疫苗

樹突狀細胞在腫瘤免疫治療中發揮主要作用，因為，其主要功能就是誘導并調節免疫反應。在一系列腫瘤特異性抗原存在條件下，體外培養獲得的樹突狀細胞已經用于動物模型試驗及臨床試驗。許多體外技術也已經用來產生、擴增、載入和激活樹突狀細胞。目前臨床試驗及多數動物試驗所使用的樹突狀細胞主要來源于單核細胞源性樹突狀細胞(骨髓樹突狀細胞)。階梯密度離心血漿置換得到的外周血單核細胞是一種主要的富集血中樹突狀細胞的方法，以便用于臨床[5]。從病人血液中分離到的或者骨髓中獲取的單核細胞在粒細胞集落刺激因子(GM-CSF)和白細胞介素(IL-4)存在條件下培養，經過4～5天的時間它們可分化成幼稚的樹突狀細胞。Flt3L也已用于樹突狀細胞的擴增。TNF-α、IFN-γ、LPS、CpG、IL-1或CD40L可進一步激活產生成熟的樹突狀細胞。CMRF-44，即CD1c，BDCA-4和其他樹突狀細胞特異性標志物同樣用于促進樹突狀細胞的成熟。而且，非選擇性骨髓細胞或者血液和骨髓中CD34+前體細胞也被用來獲得樹突狀細胞。CD34+細胞可因GM-CSF的加入而被動員，反過來這又降低了對輔助T細胞(Th2)的免疫反應。樹突狀細胞的純度和功能分級決定了抗腫瘤免疫反應的質量[5]，但這需要進一步的標準化。

2 選擇載入樹突狀細胞內腫瘤抗原的來源

CD8+或CD4+T的特異性抗腫瘤T細胞的激活需要樹突狀細胞表達的MHCⅠ類分子和MHCⅡ類分子遞呈腫瘤抗原。所選腫瘤抗原的性質會影響接種疫苗后免疫反應的特異性和有效性。臨床試驗中常用的樹突狀細胞被載入了從特異性腫瘤抗原獲得的多肽或者DNA、RNA編碼的一個或幾個特征性的腫瘤抗原，這種樹突狀細胞在識別腫瘤組織表達的特異性抗原方面具有明顯的限制性。而且，這些疫苗經常導致某一些T細胞克隆選擇性擴增和表達。人們已經描繪出了正常組織和惡性組織中與惡性細胞表面多肽相結合的HLAⅠ類分子的分離和測序，這樣就可以辨別出腫瘤相關抗原(TAAs)和相應的HLAⅠ類分子特異性過量表達的腫瘤病人。多種免疫原性多肽都屬于TAAs(包括末端端粒轉移酶，酪氨酸酶，黑色素瘤抗原基因，T細胞識別的黑色素瘤抗原，黏蛋白MUC1，癌胚抗原，p53基因，人類表皮生長因子受體Ⅱ，存活素等等)并且通常被某一HLA型所限制[6]。另一種情況是，樹突狀細胞也可暴露于全長蛋白這樣會引起CD4+和CD8+T細胞的免疫反應。利用同源的或同源異基因的腫瘤細胞，凋亡小體，腫瘤裂解物，腫瘤RNA或DNA這些物質而獲得的樹突狀細胞可以導致各種免疫反應，包括CD4+T細胞和細胞毒性T細胞的多種克隆。大量獲得樹突狀細胞的其他方法，包括樹突狀細胞-腫瘤細胞融合，也已被證實有效。在不同的腫瘤模型可看到，相比于腫瘤裂解物修飾的樹突狀細胞腫瘤疫苗，由腫瘤細胞修飾的樹突狀細胞疫苗具有更好的有效性。人們也研發出了其他的基因學方法，如多種病毒的和非病毒的轉運系統，并且Ribas[7]和Breckpot[8]等也廣泛證實這一點。

樹突狀細胞轉載技術的多樣性需要進一步的比較性研究。因此，最有效的刺激樹突狀細胞-抗原融合與遞呈的最優策略還未達成一致。但是，作為精確的腫瘤排斥抗原，從同源腫瘤細胞獲得的抗原復合物優于其他方式，且對每個病人具有特異性。一項關于黑色素瘤的報道稱，針對同源腫瘤細胞的T細胞反應性具有很高的個體特異性，而且這些T細胞的大部分不能夠識別同種異基因腫瘤的表位，這一報道支持了這一觀點[9]。

3 載入腫瘤抗原的樹突狀細胞的激活及體內傳送

樹突狀細胞有效地激活腫瘤特異性T淋巴細胞需要MHCⅠ類分子或MHCⅡ類分子對腫瘤源性表位的遞呈，樹突狀細胞協同刺激分子(例如CD80，CD86和CD40)對第二信號的傳送，以及活化了的樹突狀細胞分泌的促炎因子的支持。現已廣泛使用樹突狀細胞激活劑包括細胞因子(例如干擾素、TNF-α、GMCSF或IL-1β)，腫瘤壞死因子受體家族的配體(如CD40L)，或是免疫佐劑如脂蛋白配體(脂多糖，磷酸胞苷酰和poly-I:C)[1]。

由于體外培養樹突狀細胞的方法價格昂貴且操作復雜，若能夠在原位載入并激活樹突狀細胞的話應用將更為簡便。人們已經探索出多種能在體內將MHCⅠ類分子和MHCⅡ類分子結合的腫瘤抗原傳遞給樹突狀細胞并將其激活的方法。例如，將帶有能與樹突狀細胞表面標志物(DEC205)或其他受體特意結合的抗體的腫瘤抗原注入體內。同時，促炎信號的傳導保證了樹突狀細胞的成熟，如CD40激活的抗體或脂蛋白配體[10]。在樹突狀細胞成熟的過程中伴有向引流淋巴結遷移的過程，并在這些淋巴結內激活免疫T細胞。那些沒有經過成熟和活化過程的樹突狀細胞處于一種未成熟狀態，而這些樹突狀細胞很可能導致免疫耐受。但是目前對于應該在體內還是體外來誘導樹突狀細胞成熟還未達成一致觀點，而且，如果認為成熟的樹突狀細胞比未成熟的樹突狀細胞有更強的激活T細胞的能力的話，那么我們考慮在體外培養成熟的樹突狀細胞的時期也會降低其激活T細胞的能力。另外還有利用基因工程的方法使樹突狀細胞表達共刺激分子和分泌促炎因子的方法[11]。

免疫接種腫瘤疫苗的部位也非常重要，接種部位要保證樹突狀細胞能遷移到外周淋巴器官，并在這里將腫瘤抗原遞呈給T細胞。許多種接種方法是將疫苗接種到皮內或皮下，這樣會嚴重降低疫苗的效果，因為這樣只有5%～10%的細胞可以遷移到外周淋巴結。我們可以通過預先使用脂蛋白配體或促炎因子的方來提高樹突狀細胞的遷移能力，脂蛋白配體還可以在體內促進樹突狀細胞的遷移能力，促炎因子可以促進樹突狀細胞表達CCL21，及CCR7的配體以促使細胞向外周淋巴結遷移。有研究者報道了直接真皮內或靜脈內注入疫苗的利處，某些腫瘤組織本身也有作為注射部位的可能性[12]。

通過利用抗凋亡亞家族分子BCL-2或BCL-xL轉染樹突狀細胞以提高其存活也是很重要的一部分內容，因為，這樣可以延長樹突狀細胞在體內的存活時間來更好地啟動腫瘤特異性T細胞的激活并維持這種激活狀態。

因此，選擇最合適的樹突狀細胞亞群及用以活化樹突狀細胞活化的信號性質對于有效的抗腫瘤免疫反應是很重要的。但是，載入樹突狀細胞內的腫瘤抗原的性質對腫瘤疫苗的臨床有效性才是更為關鍵的。

4 現階段的個體化樹突狀細胞疫苗

4.1 腫瘤細胞修飾的疫苗

正如前面提到的，采用特異性腫瘤抗原肽修飾的樹突狀細胞的一個重要不足之處就是它只能將很少種類的HLA-結合表位遞呈給T細胞。這就導致了只能誘導有限的腫瘤特異性T細胞克隆進而導致腫瘤免疫逃逸突變的出現。利用全腫瘤制劑(凋亡或壞死的腫瘤細胞或腫瘤裂解物)獲得的個體化腫瘤疫苗也許會克服上述問題，因為這樣的疫苗涵蓋了大量的已知的或未知的抗原來激活多克隆性的免疫反應。因此在理論上，經壞死的全腫瘤細胞修飾的樹突狀細胞可將腫瘤的所有抗原成分遞呈給免疫系統這一優點。這種方法對于獲取的病人的腫瘤組織擁有更強的特異性。然而，對于使用哪種死亡的腫瘤細胞(凋亡細胞，壞死細胞或全細胞裂解物)來修飾樹突狀細胞仍有爭議。有些人提出利用裂解物的方法獲得的免疫力較低可能是因其包含免疫抑制因素[13]。實際上，疫苗制劑中大部分的TAAs也是機體自身抗原，誘發自身免疫的風險也得到了人們的關注，尤其當全腫瘤細胞制劑作為抗原來源的時候。例如，在某些試驗中，在對黑色素瘤患者注射疫苗后會出現白癜風，重要的是這關系到臨床反應和治療結果的好壞[14]。利用自身腫瘤細胞獲得的抗原來修飾樹突狀細胞的主要不足是施行較為困難。通過活組織檢查取得的腫瘤組織標本因其量太少而很難用于治療，尤其是當需要多次免疫治療時(這一問題可通過腫瘤RNA擴增解決)。

已有報道稱在不同的臨床試驗中，利用全腫瘤細胞制劑獲得的樹突狀細胞疫苗顯示出有效的抗腫瘤免疫力及臨床反應。O’Rourke等證實給進展期黑色素瘤病人注射自體腫瘤細胞修飾的樹突狀細胞疫苗能夠獲得持久的完全性的免疫反應[14]。在完成所有治療計劃的12個病人當中，3個能保持持久的完全緩解(平均持續時間為35個月)，3個有部分緩解，剩余6個病人的病情則發生進展。而且，在腎癌病人中，經腫瘤細胞裂解物修飾的樹突狀細胞疫苗也被證實了有臨床療效。在27個評估病人當中，2個完全緩解，1個部分緩解，還有7個病情穩定[15]。關于前列腺癌樹突狀細胞免疫治療的臨床試驗也取得了令人鼓舞的結果(Thomas-Kaskel等綜述)。在這項臨床試驗中接近500名前列腺癌患者接受了載有腫瘤抗原的樹突狀細胞疫苗的治療，其中2/3的患者有免疫反應，近一半的患者有臨床反應[16]。

4.2 獨特型疫苗

利用腫瘤細胞或腫瘤細胞的抗原成分來免疫患者,以使患者獲得腫瘤特異性免疫力的這種方法已經成功地應用于血液學惡性疾病。B細胞惡性腫瘤是由一種B細胞克隆異常擴增引起的，這種B細胞表達的免疫球蛋白有一個特殊的可變區。因此，這樣的可變區可以看作是一種腫瘤相關抗原并作為臨床免疫治療的靶點。因為同源的可變區是個體特異性的，要單獨為每一個病人準備各自的疫苗，也因此獨特型疫苗的應用受到限制。針對可變區制備的單克隆抗體部分解決了這一問題并且能夠使腫瘤獲得長期的完全緩解。但是一些患者會對這種療法產生耐受，是因為可變區再次發生突變而不再表達能被抗體識別的抗原表位。同時，通過腫瘤可變區制得的疫苗會誘導出長期的多克隆的體液和細胞免疫反應以對抗腫瘤。B細胞淋巴瘤的腫瘤特異性可變區可通過與骨髓瘤細胞系融合而復活。這些雜交瘤細胞能分泌腫瘤源性的免疫球蛋白，再通過純化可制備成疫苗。但是，這些免疫球蛋白屬于自身蛋白，只誘導出對抗可變區的免疫反應是很困難的。因此，人們做了很多實驗來研究怎樣能使這種樹突狀細胞疫苗可以辨別性地攝取抗原并遞呈給免疫系統。Timmerman等在35個B細胞淋巴瘤患者中評估了免疫球蛋白可變區修飾的樹突狀細胞疫苗的效果。其中包括10個有可測病灶的初發患者，結果顯示，8個病人有抗可變區的T細胞增殖反應，4個有臨床反應，2個完全緩解，1個部分緩解，還有一個有分子學緩解。另外25個患者是在初次化學治療之后接種疫苗的，23個患者完成了整個治療計劃，其中的15個患者出現了抗免疫球蛋白的T細胞或者體液免疫反應[17]。

與淋巴瘤不同的是，骨髓瘤細胞將免疫球蛋白的可變區分泌到血漿當中，且作為獨特型疫苗免疫治療的靶點，惡性漿細胞只是低表達可變區蛋白。但也有報道稱，在多發性骨髓瘤患者中，在接種了免疫球蛋白可變區蛋白修飾的樹突狀細胞疫苗以后也能產生對抗腫瘤的T細胞免疫反應(17個患者中有3個完全緩解，2個部分緩解[18]。

4.3 伴侶蛋白修飾的疫苗

科研人員在證實了腫瘤細胞裂解物或壞死腫瘤細胞的免疫原性與伴侶蛋白家族(熱休克蛋白)的成員相關之后，研發出了腫瘤熱休克蛋白修飾的疫苗。伴侶蛋白可作為多種腫瘤抗原多肽的載體而具有特異性免疫原性。它們也是能激活樹突狀細胞的天然免疫佐劑。我們的工作小組和其他人員都已經證實機體內純化的伴侶蛋白—熱休克蛋白70，熱休克蛋白90，Grp蛋白94/gp96和肌鈣網蛋白都能對同源的腫瘤產生免疫反應[19]。這樣的疫苗只對從中獲得伴侶蛋白的腫瘤具有特異性，那是因為通過一種腫瘤制備得到的疫苗不能對其他起源的腫瘤產生作用。免疫學對熱休克蛋白修飾的疫苗的認定是依賴于疫苗至少能與某些伴侶蛋白和預想的抗原肽指紋(speculated 'peptide antigen fingerprint')結合，而后者在腫瘤之間是不同的。熱休克蛋白70和Grp94蛋白/gp96目前已應用于臨床試驗。

在這一免疫學領域內，我們的實驗室已經研發出一種新型的抗癌疫苗，叫做富伴侶蛋白細胞裂解物(CRCL)。這種疫苗是通過非液相等電聚焦技術(FE-IEF)利用腫瘤細胞裂解物使伴侶蛋白的數量增多而不是將其純化。CRCL包括熱休克蛋白90和熱休克蛋白70家族成員，內質網伴侶蛋白GRP94/gp96和肌鈣網蛋白，除此之外還有熱休克蛋白40，熱休克蛋白60，GRP75和GRP78。CRCL保留了未分離裂解物中免疫性組分而去除了可能具有免疫抑制性的因素，并將裂解物制劑的高產率、相對簡單性和擴大了的伴侶蛋白的抗原性結合于一身。相比于任何個體的伴侶蛋白只用作疫苗而言，每一單位這樣的疫苗具有更加顯著的免疫作用。FE-IEF相對較簡單，快速且有效，每克腫瘤組織就能獲得1～2mgCRCL疫苗。若是同樣質量的腫瘤組織，用目前臨床試驗傳統地純化得到的熱休克蛋白(如熱休克蛋白70和GRP94/gp96)，FE-IEF法是其10～25倍。以臨床的觀點看，這種技術可以用有限的腫瘤組織以高產率獲得多種伴侶蛋白，并且縮短了評價治療效果的報告時間。CRCL向樹突狀細胞提呈腫瘤抗原并且作為免疫佐劑還可以激活樹突狀細胞(表達T細胞激活所必須的CD40，CD80/86和CD70等共刺激分子)。我們最近發現，與CRCL調節的樹突狀細胞的激活相關的分子信號事件也包括MAP激酶通路，是因為ERK1/2和p38的磷酸化，轉錄因子NF-kB的激活，以及STAT1、STAT5、AKT的磷酸化都有所增加。有趣的是，進一步使用這種疫苗會發現它會抵抗調節性T細胞和TGF-β調節的免疫抑制。在一系列小鼠的腫瘤中也證實了CRCL的有效性，如12B1(鼠BCR-ABL陽性白血病)、A20淋巴瘤(鼠B細胞淋巴瘤)、B16(鼠黑色素瘤)和TUBO(鼠乳腺癌)。而且，人類卵巢癌源性的CRCL也被證實對樹突狀細胞的激活作用是優于腫瘤裂解物的，人類卵巢癌源性CRCL修飾的樹突狀細胞能誘導產生腫瘤特異性的細胞毒性T淋巴細胞[20]。因此，CRCL修飾的樹突狀細胞可以提高疫苗的免疫原性，表明CRCL可作為個體化樹突狀細胞抗癌免疫治療的抗原來源之一[13]。

5 目前樹突狀細胞疫苗的使用限制及聯合用藥策略

雖然我們已經取得了很多令人鼓舞的成果，但是很多臨床試驗也證明了在臨床上樹突狀細胞免疫療法不足以產生足夠的療效及持續性的抗腫瘤反應。導致這樣結果的部分原因也許是接受治療的終末期患者的嚴重病情所致。而且，腫瘤在進展的過程中會在體內產生免疫抑制作用從而很大程度上改變了免疫系統的功能。腫瘤組織可以通過多種機制產生免疫調節從而反過來影響樹突狀細胞的功能。其造成的結果是，即便在體外能很好的將抗原載入樹突狀細胞并將其擴增，在體內，疫苗的功能也會因腫瘤環境而造成很大的影響。腫瘤實質細胞或基質細胞合成的一些生物活性物質(如TGF-β、IL-10、IL-13、VEGF、2，3-吲哚胺二氧酶和PGE2)會對免疫系統產生抑制作用。腫瘤源性的因素就像骨髓中的抑制細胞一樣能影響樹突狀細胞的分化，使未成熟的樹突狀細胞，類漿細胞樹突狀細胞(MDSCs)和抑制性調節免疫體統的樹突狀細胞增多。在患有腫瘤的小鼠體內，脾臟和淋巴結中一些調節性樹突狀細胞的累積會產生CD4+CD25+FoxP3+調節性T細胞，從而降低樹突狀細胞疫苗的療效。

所以，如果樹突狀細胞免疫治療能和那些針對免疫耐受的治療方法(對免疫抑制分子或細胞的抑制，如TGF-β，調節性T細胞，MDSCs等等)聯合應用的話會提高樹突狀細胞疫苗的臨床療效。例如，一些TGF-β拮抗劑(中和性單克隆抗體、融合蛋白、TGF-β反義寡核苷酸鏈)和TGF-β受體激酶抑制劑就能加強由抗原修飾樹突狀細胞疫苗和過繼T細胞治療誘導的抗腫瘤免疫反應[21]。與此觀點一致的是，免疫毒素如ONTAK和LMB-2可以通過選擇性減少調節性T細胞和刺激輔助T細胞、細胞毒性T細胞來提高腫瘤抗原修飾的樹突狀細胞疫苗的免疫刺激作用[22]。這種調節性T細胞的耗竭已在臨床腎癌和黑色素瘤患者中見到。環磷酰胺通過清除或去活化抑制性T細胞以便于對腫瘤施行過繼免疫療法。我們在最近報道，一種用于治療鼠BCR-ABL+髓性白血病的化學藥物，imatibib mesylate，能在淋巴瘤模型中提高全腫瘤細胞裂解物修飾的樹突狀細胞疫苗的療效。這種協同效應是因該藥物抑制了調節性T細胞并刺激了CD4+和CD8+T細胞。我們還證實了此藥和載入CRCL的樹突狀細胞可更高效地治療白血病[23]。因此，聯合治療是提高個體化樹突狀細胞疫苗療效的關鍵所在。

6 結論與展望

人們對腫瘤免疫治療中樹突狀細胞疫苗的研究與試驗已有十余年。其設計、改良已取得很大的進步。值得關注的是，在臨床前期試驗和臨床試驗中樹突狀細胞治療的副作用是微乎其微的。在多種腫瘤患者已經檢測到腫瘤抗原修飾的樹突狀細胞能發揮特異性免疫反應，但是，也存在多數接種疫苗的患者腫瘤未能緩解，這也打擊了樹突狀細胞免疫療法。導致這一現象的原因可能是進展期腫瘤患者尤其是終末期病人產生的免疫耐受現象。若個體化樹突狀細胞疫苗能夠包含腫瘤組織中所有的抗原的話也許會解決部分免疫抑制現象而且能廣泛激活特異性抗腫瘤T細胞，如多克隆免疫反應會阻止免疫逃逸突變的發生。然而個體化樹突狀細胞疫苗應用最大的障礙是通過活檢獲得的腫瘤組織的量太少以至于不能獲得足夠的疫苗制劑，尤其是需要多次免疫治療時。可以在體外增殖腫瘤細胞以獲得足夠的數量，然而培養過程中腫瘤細胞的特性也許會發生改變。

腫瘤免疫治療未來的方向是解決腫瘤引起的免疫抑制現象，而使樹突狀細胞疫苗發揮最大的治療效果。這一目標的實現離不開聯合治療策略，個體化樹突狀細胞疫苗與化學治療性藥物的聯合使用不僅能直接靶向針對腫瘤細胞，還能清除或減少免疫抑制細胞或因子的功能。這些方法仍需進一步的評價與標準化，它們也許會顯著提高腫瘤免疫治療的總體效果。

7 總結

7.1 樹突狀細胞疫苗有效誘導抗腫瘤免疫反應

對腫瘤抗原性質的選擇關系到疫苗發揮免疫反應的特異性與有效性

特異性腫瘤抗原多肽產生有限的T細胞克隆，這也許會導致腫瘤逃逸突變的出現

個體化腫瘤疫苗誘導的針對多種腫瘤抗原的多克隆免疫反應可能會阻止腫瘤逃逸突變的發生

7.2 個體化樹突狀細胞抗腫瘤疫苗

全腫瘤細胞，腫瘤細胞裂解物和凋亡的腫瘤細胞

獨特型疫苗

個體伴侶蛋白(如熱休克蛋白)

多伴侶蛋白裂解物(富集伴侶蛋白細胞裂解物)

7.3 局限性與聯合治療

從患者個體只能獲得有限數量的疫苗原料和腫瘤組織

在進展期患者體內腫瘤誘導的免疫耐受會影響樹突狀細胞的功能療效

聯合性化學-免疫治療策略可能會解決免疫抑制而提高樹突狀細胞免疫治療的療效

8 結論

個體化腫瘤免疫治療在阻止免疫逃逸突變方面優于多肽疫苗

個體化樹突狀細胞疫苗安全可靠且能夠針對多種腫瘤特異性抗原產生多克隆免疫反應

樹突狀細胞的化學-免疫聯合療法能顯著提高腫瘤病人的治療效果

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