他汀類藥物多效性在心血管疾病中應(yīng)用的研究進(jìn)展

沈雁巖(綜述)，張延勛(審校)

(山東省淄博市張店區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，山東淄博255025)

自20世紀(jì)80年代末3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，即他汀類藥物應(yīng)用于臨床以來，一系列大規(guī)模的臨床試驗(yàn)(如 4S、CARE、LIPID、CCSPS、WOSCOPS、AFCAPS/TexCAPS、HPS)已相繼證實(shí)此類藥物能明顯降低血清總膽固醇，尤其是低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的水平，從而顯著減少冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)發(fā)病率(25%～30%)以及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)(30%)，并充分肯定了其調(diào)脂作用在減少心血管事件方面的有效性。隨后更有多項(xiàng)臨床研究(PROVE IT、AVERT、TNT、IDEAL、MIRACL、A to Z、SEARCH及多項(xiàng)薈萃分析)顯示，采用強(qiáng)化降脂使LDL-C達(dá)更低目標(biāo)會(huì)有進(jìn)一步的臨床獲益。因此，他汀類藥物的調(diào)脂作用被公認(rèn)為臨床獲益的首要機(jī)制［1-2］。他汀類藥物還具有多種療效，包括抑制炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、穩(wěn)定乃至逆轉(zhuǎn)粥樣硬化斑塊、抗血小板聚集和抗血栓形成、抑制心肌重構(gòu)及心肌細(xì)胞凋亡、抑制心臟電生理重構(gòu)及調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)功能、調(diào)節(jié)內(nèi)皮祖細(xì)胞遷移分化、促進(jìn)血管新生、調(diào)節(jié)免疫等［3］。現(xiàn)就他汀類藥物多效性在心血管疾病中應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 在減緩及逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的應(yīng)用

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一系列心、腦、腎血管疾病的基礎(chǔ)，頸動(dòng)脈則可作為反映全身AS的“窗口”，美國國家膽固醇計(jì)劃已將頸動(dòng)脈疾病列為冠心病的等危癥之一，兩者的相關(guān)性達(dá)40%。因此，對(duì)有AS易患因素的人群常規(guī)行頸動(dòng)脈超聲檢測，可及早發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈粥樣斑塊，同時(shí)給予他汀類積極干預(yù)，不僅可以穩(wěn)定斑塊，還可能減緩甚至逆轉(zhuǎn)AS的進(jìn)程。Ohbayashi等［4］隨機(jī)選取30例患高脂血癥的門診患者給予口服匹伐他汀40 mg/d，觀察6個(gè)月，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度顯著改善，且與超敏C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)及新型AS炎性標(biāo)志物血漿五聚素3的降低有關(guān)。Yu等［5］發(fā)現(xiàn)，對(duì)冠心病患者給予口服阿托伐他汀80 mg/d，治療26周，可使頸動(dòng)脈斑塊消退，且此作用與CRP的降低相關(guān)。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，AS的機(jī)制由先前被認(rèn)為主要是管道問題、退行性疾病，轉(zhuǎn)變?yōu)槭且环N多因素導(dǎo)致的炎性反應(yīng)性疾病，炎癥貫穿于AS發(fā)生、發(fā)展的全過程［6］。在眾多參與AS形成和進(jìn)展的炎性因子中，CRP是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［7］，且較其他細(xì)胞因子能更好地預(yù)測心血管疾病。上述研究結(jié)果顯示，他汀類藥物能使頸動(dòng)脈AS減輕及粥樣斑塊逆轉(zhuǎn)，除調(diào)脂作用外，降低炎性因子水平，抑制炎性反應(yīng)作為獨(dú)立的機(jī)制之一參與其中。

既往大規(guī)模的臨床研究表明，他汀類藥物治療只能延緩和阻止冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的進(jìn)展，無法從根本上逆轉(zhuǎn)。2006年3月公布的ASTEROID研究［8］是首個(gè)證實(shí)他汀類藥物(瑞舒伐他汀40 mg/d)治療能夠能使冠狀A(yù)S斑塊逆轉(zhuǎn)的大規(guī)模臨床研究，具有重要的臨床意義。美國心臟學(xué)會(huì)(AHA)2011年科學(xué)年會(huì)公布的SATURN研究，為他汀類治療逆轉(zhuǎn)斑塊增加了最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。此研究納入了來自215個(gè)中心的1385例患者，通過冠狀動(dòng)脈內(nèi)超聲檢測，瑞舒伐他汀40 mg/d和阿托伐他汀80 mg/d均能顯著逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈斑塊。

2 在急性冠狀動(dòng)脈綜合征中的應(yīng)用

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是冠心病的急癥，包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型和ST段抬高型急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)，其發(fā)病機(jī)制明確，系冠狀A(yù)S易損斑塊破裂，進(jìn)而引起血小板聚集，急性血栓形成所致。炎癥是誘發(fā)斑塊破裂的主要原因。ACS患者可表現(xiàn)外周血白細(xì)胞升高，紅細(xì)胞沉降率增快和CRP、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)等炎性標(biāo)志物水平升高［9］。

眾多試驗(yàn)明確證實(shí)，他汀類藥物對(duì)減少冠心病患者急性冠狀動(dòng)脈事件危險(xiǎn)度的效果毋庸置疑，除調(diào)脂作用外，其多效性在ACS治療中的作用日益受到重視和認(rèn)可。Link等［10］給35例肌鈣蛋白陽性的ACS患者使用瑞舒伐他汀治療72 h后，其血漿中的炎性因子干擾素γ、TNF-α、IL-6及CRP顯著下降。李美琳［11］將90例ACS患者隨機(jī)分為瑞舒伐他汀10 mg/d組和常規(guī)治療組，治療3周時(shí)，瑞舒伐他汀組高敏CRP、血管性血友病因子及纖維蛋白原水平顯著低于常規(guī)治療組。血管性血友病因子是反映內(nèi)皮細(xì)胞受損的一項(xiàng)重要標(biāo)志物，纖維蛋白原是體內(nèi)參與凝血的重要因子，兩者均參與病變的形成與進(jìn)展。Kiyokuni等［12］研究表明，他汀類強(qiáng)化預(yù)處理后AMI 12 h內(nèi)溶栓治療，可明顯改善血流，減少梗死面積。

張運(yùn)［13］指出，對(duì)于慢性冠心病他汀類藥物主要通過調(diào)脂發(fā)揮療效，而對(duì)于ACS他汀類主要通過抗炎發(fā)揮療效，在分析以心血管事件為終點(diǎn)的他汀類藥物治療的臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)充分考慮到其調(diào)脂和抗炎的雙重作用。他汀類藥物快速抗炎的主要機(jī)制是:抑制內(nèi)皮細(xì)胞先天性免疫識(shí)別Toll樣受體4的表達(dá)及其下游信號(hào)通路蛋白的磷酸化，從而導(dǎo)致核因子κB活性的抑制，這種抗炎作用獨(dú)立于調(diào)脂作用。2008年加拿大AMI治療質(zhì)量監(jiān)測指標(biāo)制度小組建議:入院后24 h血脂監(jiān)測結(jié)果已不是ACS患者他汀治療的前提，不論患者血脂水平如何都應(yīng)立即啟動(dòng)他汀治療。ACS患者通過他汀類藥物早期獲益的機(jī)制正是來源于其多效性。

3 在冠狀動(dòng)脈介入治療及旁路移植術(shù)中的應(yīng)用

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是冠狀動(dòng)脈疾病血運(yùn)重建的最佳手段之一，我國PCI人數(shù)以每年30%～40%的速度遞增。然而，PCI本身也會(huì)引起血管壁的損傷和炎性反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)生圍術(shù)期心肌梗死，其發(fā)生率為5%～30%，嚴(yán)重影響PCI的療效及預(yù)后。

近年來，他汀類藥物在PCI圍術(shù)期的應(yīng)用受到普遍重視。ARMYDA系列研究陸續(xù)發(fā)布的結(jié)果證實(shí)，無論對(duì)于穩(wěn)定型心絞痛還是ACS患者，無論既往是否服用他汀類治療，無論擬行急診還是擇期PCI，術(shù)前(2 h至7 d)給予阿托伐他汀負(fù)荷量(40～80 mg，甚至80 mg+40 mg)治療，術(shù)后繼續(xù)強(qiáng)化他汀(40 mg/d)治療，均可明顯降低PCI圍術(shù)期心肌梗死的發(fā)生率，顯著改善術(shù)后30 d終點(diǎn)。其中的ARMYDA-CAMs研究表明，阿托伐他汀對(duì)心肌損傷的保護(hù)作用與降低內(nèi)皮炎性反應(yīng)相關(guān)［3］。NAPLESⅡ［14］研究結(jié)果提示，擇期PCI術(shù)前短時(shí)間(24 h)內(nèi)、單次、高負(fù)荷劑量(80 mg)的阿托伐他汀具有心臟保護(hù)作用，明顯降低圍術(shù)期心肌梗死的發(fā)生率。近期公布的STATIN STEMI研究［15］結(jié)果顯示，ST段抬高型AMI患者PCI術(shù)前給予阿托伐他汀80 mg組比給予10 mg組能顯著改善圍術(shù)期心肌梗死溶栓治療實(shí)驗(yàn)血流分?jǐn)?shù)。Patti等［16］研究顯示，PCI前阿托伐他汀預(yù)治療能降低術(shù)后造影劑腎病的發(fā)生率，使不良心臟事件發(fā)生率及遠(yuǎn)期心血管病死率顯著降低。綜上所述，他汀類藥物多效性在PCI圍術(shù)期治療中發(fā)揮重要作用，術(shù)前短期強(qiáng)化干預(yù)治療不但能提高PCI手術(shù)近期療效，預(yù)防造影劑腎病，而且可改善PCI術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后［3］，這種獲益在此后長期強(qiáng)化他汀治療中進(jìn)一步得到鞏固。

Mannacio等［17］研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物預(yù)處理降低了冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass graft， CABG)后的心肌損傷，可以改善短期和遠(yuǎn)期預(yù)后。

20日00時(shí),低渦中心移至河北東北部,與其相伴的西南暖濕氣流在遼寧地區(qū)與副高西側(cè)的偏南暖濕氣流匯合。相應(yīng)時(shí)段的地面上,隨著地面氣旋的北上加強(qiáng),氣旋頂部的倒槽影響東北和山東地區(qū)。綜上所述,500 hPa冷暖空氣交匯以及江淮氣旋的北上發(fā)展共同造成了此次暴雨過程。

4 在AMI后心臟干細(xì)胞移植中的作用

AMI后，中心壞死區(qū)心肌不能再生，被瘢痕替代，引發(fā)心室重構(gòu)及擴(kuò)大，最終導(dǎo)致心力衰竭(heart failure，HF)臨床傳統(tǒng)治療及近年來廣泛采用的PCI都不能促使壞死心肌細(xì)胞逆轉(zhuǎn)，基于此，心臟干細(xì)胞移植以代替壞死心肌功能成為熱點(diǎn)研究方向之一。然而，AMI后早期移植干細(xì)胞因缺血/再灌注、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激等惡劣環(huán)境影響而大量死亡，所以改善AMI后心肌微環(huán)境，提高移植干細(xì)胞存活率是前提和關(guān)鍵環(huán)節(jié)。Yang等［18］的研究在豬AMI后進(jìn)行自體心臟干細(xì)胞移植，同時(shí)應(yīng)用阿托伐他汀，取得了明顯改善心臟微環(huán)境、促進(jìn)干細(xì)胞存活和分化的效果。其可能機(jī)制為抑制炎性因子釋放、氧化應(yīng)激反應(yīng)及細(xì)胞凋亡，增加毛細(xì)血管密度。

5 在心房顫動(dòng)防治方面的應(yīng)用

心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，Af)是臨床上最常見的心律失常，形成機(jī)制極其復(fù)雜。隨著發(fā)病機(jī)制研究的深入，越來越多的證據(jù)表明，炎癥在Af的發(fā)生、復(fù)發(fā)和維持過程中起著重要的作用。Frustaci等［19］對(duì)12例孤立性Af者進(jìn)行心房肌活檢，首次報(bào)道了炎癥與Af相關(guān)的病理依據(jù)。臨床和基礎(chǔ)證據(jù)顯示，氧化應(yīng)激則可能在Af發(fā)病過程中起到更重要的作用［20］。基于他汀類的多效性，其可能在Af防治中發(fā)揮有益的作用，越來越多的臨床研究也不斷證明了這一點(diǎn)。

石偉等［21］對(duì)470例患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)他汀類對(duì)于降低Af的發(fā)生和復(fù)發(fā)率有效。Song等［22］將124例既往無Af和口服他汀類藥物史擬行CABG術(shù)的研究對(duì)象隨機(jī)分組，他汀組于術(shù)前3 d開始口服阿托伐他汀20 mg/d，觀察分析證實(shí)他汀組術(shù)后Af的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。ARMYDA-3研究［23］共入選200例既往無Af和他汀類治療史擬行心臟手術(shù)的患者，隨機(jī)分為他汀組和安慰劑組，他汀組于術(shù)前7 d開始阿托伐他汀40 mg/d，結(jié)果他汀組的Af風(fēng)險(xiǎn)下降61%。Gillis等［24］對(duì)植入雙腔起搏器的157例研究對(duì)象平均隨訪1年，回歸分析表明他汀類藥物能減少房性心動(dòng)過速和Af的復(fù)發(fā)及其持續(xù)時(shí)間。

盡管大多數(shù)臨床研究結(jié)果證實(shí)，他汀類能夠降低Af發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，包括初發(fā)Af、轉(zhuǎn)復(fù)后復(fù)發(fā)Af、CABG和其他心臟手術(shù)后Af及起搏器植入術(shù)后Af，但迄今為止仍沒有評(píng)價(jià)他汀類預(yù)防Af的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，因此，應(yīng)用他汀類預(yù)防Af的發(fā)生仍需進(jìn)一步的證據(jù)證實(shí)。2010版歐洲Af診療指南中指出，在一級(jí)預(yù)防方面，CABG術(shù)后應(yīng)該使用他汀類來預(yù)防新發(fā)Af，不建議無心血管疾病的患者預(yù)防性應(yīng)用他汀類藥物;在二級(jí)預(yù)防方面，建議對(duì)于Af復(fù)發(fā)或正接受抗心律失常藥物治療的Af患者，應(yīng)該使用ACEI或ARB，但未推薦他汀類藥物［25］。

6 在治療室性心律失常方面的應(yīng)用

近年來大量的循證醫(yī)學(xué)結(jié)果顯示，他汀類藥物可以降低缺血性心臟病、非缺血性心臟病或植入ICD患者發(fā)生室性心律失常(ventricular arrhythmia，VA)和心臟性猝死等不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，體現(xiàn)其抗心律失常作用。

Fonarow等［26］回顧性研究發(fā)現(xiàn)，AMI患者入院后早期給予他汀類藥物可明顯減少室性心動(dòng)過速或心室纖顫的發(fā)生，還可降低其他心律失常、心源性休克、心臟破裂和心臟猝死的發(fā)生率。Vedre等［27］進(jìn)行了多國家、前瞻性、觀察性研究，入選全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)的64 679例ACS患者，對(duì)既往接受他汀類藥物治療者和未接受者觀察比較，結(jié)果既往接受他汀類治療的患者中，盡管心絞痛、高血壓、糖尿病、HF、Af、血脂異常的患病率較高，但住院期間不良事件發(fā)生率較低。Vyas等［28］對(duì)654例冠心病植入ICD的患者進(jìn)行平均17個(gè)月的隨訪，提示他汀治療能降低冠心病植入ICD后心室纖顫、心室心室纖顫或心臟性猝死的風(fēng)險(xiǎn)。

盡管眾多研究顯示了他汀類在抗VA方面的成效，但不同他汀對(duì)VA是否都有一致的作用尚無定論。亦有部分研究顯示，他汀類并不具有抗VA的作用或僅對(duì)缺血性心臟病患者有效。因此，有待更多的前瞻性、多中心、隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)和深入的基礎(chǔ)研究進(jìn)一步明確他汀類的抗VA作用［29］。

7 在抗心肌肥厚方面的應(yīng)用

心肌肥厚與高血壓、心肌梗死、瓣膜病等多種心血管疾病發(fā)展過程有關(guān)，是心臟對(duì)機(jī)械壓力超負(fù)荷或體液因子改變的早期代償反應(yīng)，長期應(yīng)激導(dǎo)致的持續(xù)性病理性心肌肥厚可造成進(jìn)行性心臟舒張乃至收縮功能惡化，是心肌缺血、心律失常和心臟性猝死的危險(xiǎn)因素。近年來研究發(fā)現(xiàn)他汀類尚具有非調(diào)脂依賴性抗心肌肥厚的作用。

Nishikawa等［30］研究發(fā)現(xiàn)，在304例經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的冠心病患者中，無論是服用辛伐他汀還是普伐他汀，均可減輕左心室質(zhì)量指數(shù)。但在大量的他汀類抗心肌肥厚的報(bào)道中更多的是來自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

他汀類抗心肌肥厚的可能機(jī)制有以下幾個(gè)方面:①可下調(diào)血管緊張素Ⅱ1型受體(AngⅡ type 1 receptor，AT1)mRNA的表達(dá)，從而阻斷AngⅡ通過AT1介導(dǎo)的心肌肥厚;可下調(diào)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶ⅡmRNA和蛋白表達(dá)，減輕由負(fù)荷增加引起的心肌肥厚。②可改善內(nèi)皮功能，減少內(nèi)皮素的產(chǎn)生從而減輕心肌肥厚。③升高一氧化氮水平改善心肌肥厚。④抑制炎性因子的表達(dá)緩解心肌肥厚。⑤抑制心肌間質(zhì)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解從而改善左心室重構(gòu)。⑥上調(diào)過氧化體增殖物激活型受體的水平與活性。⑦通過對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶家族轉(zhuǎn)錄水平和活化后降解水平的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)使心臟膠原含量、比例維持在生理狀態(tài)，防止心肌纖維化及心臟重構(gòu)［31］。

他汀類通過多種機(jī)制改善不同原因引起的心肌肥厚，降低病死率，為防治心肌肥厚開創(chuàng)了新的途徑。但其臨床效應(yīng)還需更多的臨床研究加以更加客觀地評(píng)價(jià)。

8 在治療HF方面的應(yīng)用

HF是臨床上最常見的綜合征，近年來炎癥與HF的關(guān)系成為心血管領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。鑒于他汀類具有抗炎、抗氧化、改善內(nèi)皮功能、阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活、改善左心室重構(gòu)等調(diào)脂外的多效性，其在治療HF方面的作用受到廣泛關(guān)注和期待。

既往一些回顧性分析和觀察性臨床研究顯示，他汀類可能對(duì)HF的發(fā)生、發(fā)展發(fā)揮有益的作用。Saab等［32］研究提示，老年ACS患者早期給予他汀類治療可使住院期間HF肺水腫的發(fā)生率明顯降低。Aronson等［33］證實(shí)，AMI后給予他汀類治療隨訪17個(gè)月后，HF發(fā)生率和再住院率明顯降低。他汀類尚能改善非缺血性HF患者的心功能和再住院率，并能降低嚴(yán)重HF患者的全因病死率，改善預(yù)后［34］。

然而，并非所有的臨床研究一致性呈現(xiàn)他汀類對(duì)HF治療有益。2007年AHA年會(huì)上公布的CORONA研究［35］是第一項(xiàng)關(guān)于他汀類治療HF的大規(guī)模、多中心、隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)并未顯示出他汀類藥物對(duì)慢性HF本身的治療效果，在HF優(yōu)化治療基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀10 mg/d未能進(jìn)一步降低收縮性HF患者的心血管病死率和事件發(fā)生率。2008年歐洲心臟學(xué)會(huì)(ESC)年會(huì)上公布的GISSI-HF研究［36］是另一項(xiàng)有關(guān)他汀類治療慢性HF的大規(guī)模、多中心、隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，結(jié)論顯示，各種病因慢性HF患者接受瑞舒伐他汀10 mg/d治療似乎是安全的，但未能改善因心血管疾病再次住院率、心血管和全因病死率。這些陰性結(jié)果讓人們之前對(duì)于他汀治療HF的過高期望冷靜下來，他汀類能否常規(guī)用于慢性HF的治療仍需更充分的證據(jù)來確定。

9 結(jié)語

目前，他汀類藥物的多效性已成為心血管疾病防治領(lǐng)域探索和爭論的熱點(diǎn)，其應(yīng)用范圍正在進(jìn)一步拓寬，除上述幾個(gè)方面外，不斷涌現(xiàn)的研究報(bào)道顯示其用于退行性心臟瓣膜病、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、代謝綜合征及心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素——蛋白尿等治療亦取得了不同程度的有益效果。大量不同種屬動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，其尚具有促進(jìn)缺血組織血管新生的作用。隨著越來越多循證醫(yī)學(xué)結(jié)果的出現(xiàn)和作用機(jī)制的逐漸明朗，他汀類藥物多效性的應(yīng)用前景將更加廣泛，評(píng)價(jià)將更加客觀。

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