阿托伐他汀的臨床應用及研究進展

張艷叢(綜述)，張永進(審校)

(天津市海河醫院藥劑科，天津市呼吸疾病研究所，天津300350)

阿托伐他汀屬于他汀類調脂藥，是具有較強的羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制作用的新一代他汀類藥物，進入體內不需代謝即具有生物活性，通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶和膽固醇在肝臟的生物合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，并能通過增加肝細胞表面低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受體數目而增加LDL的攝取和分解代謝，同時還能減少LDL的生成和其顆粒數。除本身的調脂作用外，該藥尚具有影響細胞信號轉導及細胞增殖、抑制炎性反應、穩定斑塊等多項非調脂作用［1-2］。現就其近年來在臨床研究及應用方面的新進展及相關的藥理作用機制予以綜述。

1 心血管疾病

1.1 動脈粥樣硬化 阿托伐他汀通過自身的降脂作用可延緩和避免動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的發生，從而在一定程度上保護靶器官的功能。對大白兔建立高脂模型后，應用原子力顯微鏡在納米水平上對AS受損的胸主動脈內皮細胞及細胞膜的超微結構進行觀察，發現阿托伐他汀可明顯地改善AS引起的血管內皮細胞損傷，從而發揮其降脂作用外的抗AS作用［3］。既往研究也顯示，他汀類藥物對內皮細胞功能的影響并不完全依賴于其降脂作用［4］。阿托伐他汀可呈劑量依賴性地抑制氧化型LDL誘導的人臍靜脈內皮細胞分泌白細胞介素18，促進內皮細胞增殖，保護內皮功能，抗AS［5］。此外，阿托伐他汀對治療家族性高膽固醇血癥也具有較好的療效，且安全有效［6］。

1.2 急性冠狀動脈綜合征 其發生的主要病理基礎是冠狀動脈內粥樣斑塊破裂、表面破損或出現裂紋，繼而出血和血栓形成，引起冠狀動脈不完全或完全性阻塞。炎癥損傷及血管內皮損傷與急性冠狀動脈綜合征發病密切相關。研究表明，冠心病患者具有明顯的低脂聯素血癥，而發生急性冠狀動脈綜合征的患者血漿低脂聯素水平更低，提示低脂聯素參與AS發病機制的各個重要環節，可抑制AS過程中的炎性反應。C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)是一種與炎癥有關的急性期蛋白，是人體急性時相最主要、最敏感的標志物之一。大量研究表明，炎性反應在不穩定斑塊的發生、演變及破裂過程中發揮重要作用。胡雪松等［7］研究發現急性冠狀動脈綜合征患者短期使用阿托伐他汀20 mg/d可升高血漿低脂聯素水平并降低血漿超敏-CRP水平，可能通過降低斑塊內的炎性反應而改善預后，認為阿托伐他汀20 mg/d早期強化治療未增加藥物不良反應。

1.3 高血壓 張超等［8］對原發性高血壓患者應用常規降壓藥物進行治療的同時，給予患者阿托伐他汀40 mg/d口服，結果顯示阿托伐他汀治療組動態脈壓及超敏-CRP均明顯低于常規治療組，并且隨著治療時間的延長，阿托伐他汀治療組的指標降低趨勢更明顯。認為阿托伐他汀可能通過抑制炎性反應改善原發性高血壓患者動態脈壓水平。

CD62p為血小板顆粒中的一種糖蛋白，血小板活化時，血小板顆粒膜與質膜融合，CD62p暴露于血小板質膜表面，成為血小板活化的一個特征性指標。CD62p的升高可作為血栓疾病的病情監測的有效指標，也可能是高血壓患者腦梗死并發癥的機制之一。系統作為免疫和炎性反應的樞紐幾乎貫穿動脈硬化的全過程，其對斑塊的破裂起著關鍵作用。多項研究表明，CD40與CD40L共同表達于血小板，在高血壓患者中有顯著增加［9］。趙燕等［10］認為高血壓與血小板膜糖蛋白微粒CD62p、CD40L的表達存在一定的聯系，阿托伐他汀可降低血小板微粒CD62p、CD40L水平。通過測定高血壓患者血CD62p、CD40L的水平，為將來預防和指導高血壓患者并發血管病變者提供新思路。

1.4 不穩定型心絞痛 張金華［11］對96例不穩定型心絞痛患者研究發現，阿托伐他汀能夠顯著降低穩定型心絞痛患者血清超敏-CRP、LDL-C水平，療效顯著，且20 mg/d較10 mg/d療效更好。大量研究已證實，早期、強化的他汀治療可降低穩定型心絞痛患者病死率，其影響穩定型心絞痛患者預后的一個重要機制是通過改善其血管內皮功能實現的［12］。阿托伐他汀與普羅布考聯用安全有效，療效顯著，對減緩穩定型心絞痛早期AS、穩定斑塊、預防心腦血管事件的發生有重要的臨床意義［13］。

1.5 心肌肥厚 阿托伐他汀可部分抑制大鼠心肌肥厚的發生，下調血管緊張素1型受體mRNA和Toll樣受體4 mRNA表達是其作用機制之一［14］。阿托伐他汀對壓力負荷導致的心肌肥厚有明顯的保護作用，同時伴有炎性因子水平降低，說明阿托伐他汀的保護作用可能與其抗炎作用有關［15］。

2 腦血管疾病

2.1 急性腦梗死 急性腦缺血發生后，CRP受體活化直接浸潤聚集造成血管損傷;CRP與脂蛋白結合而激活補體系統，造成終末血管內膜受損;CRP促進單核細胞釋放組織因子造成機體凝血-纖溶機制失衡，且與腦缺血病情進展密切相關。許多研究證明，超敏-CRP不僅是一種炎性標志物，而且是急性腦梗死的致病因子，能反映急性腦梗死的病情嚴重程度，為臨床早期判斷預后及指導治療提供依據。S-100β蛋白是一種酸性鈣結合蛋白，主要分布在中樞和周圍神經系統的神經膠質細胞和某些神經細胞中，是神經膠質標志蛋白。在腦梗死致缺血性腦損傷的早期，由于細胞壞死，釋放出大量S-100β蛋白到腦脊液中，并通過損傷的血腦-脊液屏障進入血液，血液中S-100β蛋白升高可作為中樞神經系統損傷比較特異和敏感的標志物，為判斷急性腦梗死病情，評估其預后的重要指標。阿托伐他汀可降低急性腦梗死患者血清超敏-CRP和S-100β蛋白水平，減輕炎性反應，改善神經功能［16］。

2.2 蛛網膜下隙出血 McGirt等［17］對115例蛛網膜下隙出血患者應用他汀類藥物進行的臨床回顧性研究結果表明，他汀類藥物對癥狀性腦血管痙攣有積極的預防作用，其作用程度與他汀藥的種類和劑量無關。研究還表明，阿托伐他汀通過抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶3、5的表達，從而緩解血管痙攣，有助于改善蛛網膜下隙出血后的腦血管痙攣［18］。

2.3 腦出血 2004年，Seyfried等［19］首次報道了阿托伐他汀能減少腦細胞壞死、提高神經元的可塑性、改善腦出血動物的神經功能，并且證實提高藥物的應用劑量對結果無影響。隨后的試驗也證實，阿托伐他汀具有減輕血腫周邊的腦水腫程度和神經保護的作用。一些學者認為，高齡的男性腦出血患者服用大劑量阿托伐他汀，隨著年齡的增長，其再出血的風險也將增大，與血中LDL的水平無關。

3 骨骼疾病

3.1 骨質疏松 應用阿托伐他汀的患者，在降低膽固醇的同時，其骨鈣素和骨密度均有不同程度的提高。阿托伐他汀在防治心腦血管疾病的同時，還具有防治骨質疏松的作用［20］。Bauer等［21］在4項大型前瞻性研究(SOF、FIT、HERS、Rotterdam Study)中，分析了他汀類藥物使用與骨折發生率的關系，結果發現在校正有關因素后，這4項研究中的他汀類藥物使用者髖部骨折發生率均顯著降低。

3.2 股骨頭缺血性壞死 應用液氮冷凍法建立家兔股骨頭缺血性壞死模型，造模成功后給予阿托伐他汀灌胃發現阿托伐他汀能夠提高家兔股骨頭缺血性壞死骨組織中血管內皮生長因子蛋白和mRNA的表達，可望為臨床治療股骨頭缺血性壞死提供新的方法［22］。

此外，阿托伐他汀在其他系統疾病中也有一定的應用，對于糖尿病早期腎病患者，阿托伐他汀與氯沙坦聯用治療比傳統單用血管緊張素轉換酶抑制劑進行治療更有利于延緩糖尿病早期腎病的發展［23］。阿托伐他汀可通過降低caspase-12表達改善阿爾茨海默病大鼠學習記憶能力［24］。在較低濃度下可改善大氣細顆粒物導致的血管內皮損傷，并顯示出濃度依賴性［25］。其他如預防冠狀動脈介入治療后的對比劑腎病、延緩狼瘡腎功能不全的進展等也有報道應用。盡管作為他汀類應用范圍最廣的一種藥物，阿托伐他汀在臨床上呈現出一定的多效性，但其應用于具體疾病的作用機制以及相應的療效評價尚需更加深入地研究。

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