羅庫溴銨注射痛防治的研究進展

秦志均(綜述)，蘭志勛，曾 思(審校)

(1.瀘州醫(yī)學院麻醉系，四川瀘州646000;2.四川省醫(yī)學科學院四川省人民醫(yī)院麻醉科，成都610072)

羅庫溴銨作為一種起效迅速、中時效的非去極化肌松藥已被廣泛應用于臨床。然而，靜脈注射羅庫溴銨時常常伴有注射部位疼痛，其發(fā)生率為50%～80%，在小兒中高達83%～94%［1］。意識清醒的患者會在注射羅庫溴銨后即刻感覺到注射部位燒灼樣疼痛。即使在麻醉誘導，患者意識消失以后，患者也會因為疼痛而出現注射側肢體屈曲、退縮，甚至身體其他部位的活動。體動反應可能導致靜脈穿刺針脫出，患者意外損傷，嚴重者發(fā)生反流，誤吸［2］。在過去的10年中，國內外學者嘗試使用不同方法減輕這種不良反應，現將預防羅庫溴銨注射疼痛的研究進展綜述如下。

1 羅庫溴銨注射痛的發(fā)生機制

羅庫溴銨注射痛的發(fā)生機制依然不清，目前對其機制的闡述多屬于推理性分析［3］，很多研究通過觀察羅庫溴銨注射疼痛的防治措施是否有效來推測其疼痛發(fā)生機制的相關因素。Eyigor等［4］報道2例患者在注射羅庫溴銨后發(fā)生血栓性靜脈炎，認為羅庫溴銨溶液的低pH值(pH=4)和非生理性滲透濃度對靜脈的直接損傷可能是羅庫溴銨注射痛的原因之一。將羅庫溴銨中和后，雖然溶液的滲透濃度顯著增高，而注射痛的發(fā)生率和嚴重程度卻顯著降低［5］，說明低pH值可能是羅庫溴銨注射痛的主要因素。然而，在已經出現羅庫溴銨注射痛的患者于相同部位再次注射pH=4的鹽水未導致疼痛［6］。Tuncali等［7］將羅庫溴銨溶液使用生理鹽水從1%稀釋到0.05%，測定溶液的pH值和滲透濃度未發(fā)生改變，而注射痛的發(fā)生率由80%降到0%。他們認為羅庫溴銨溶液的pH值和滲透濃度可能不是導致其注射痛的主要因素。

有學者認為注射羅庫溴銨后注射局部發(fā)生激肽原級聯反應，緩激肽、組胺、地諾前列酮、降鈣素相關基因肽等介質刺激傷害感受器引發(fā)疼痛，使用一定的藥物阻斷或減少上述介質的產生和釋放可以緩解疼痛［6，8-9］。因而上述中間介質的釋放被認為是羅庫溴銨注射痛的發(fā)生機制之一。

2 羅庫溴銨注射痛的防治方法

2.1 非藥物干預 改變注射速度、藥物濃度、注射局部溫度。周加倩等［10］將60例患兒分為兩組，注射速度分別為≤3 s和60 s，緩慢注射組患兒體動反應的發(fā)生率較快速注射組明顯減少，嚴重程度顯著降低。可能是由于緩慢注射減少了中間介質釋放，對傷害性感受器刺激降低，減輕疼痛的發(fā)生。而Lee等［11］研究發(fā)現快速注射(1 s)和緩慢注射(10 s)相比，快速注射使羅庫溴銨被新鮮血流迅速清除，縮短了藥物與血管內皮細胞的接觸時間，故使疼痛減輕。Tuncali等［7］使用稀釋法減輕預注劑量(0.2ED95)的羅庫溴銨注射疼痛。研究者分別給三組意識清醒的患者靜脈注射1%、0.1%、0.05%羅庫溴銨溶液0.06 mg/kg，結果顯示三組疼痛的發(fā)生率分別為80%、38%、0%。1%組發(fā)生重度疼痛的比例為36%，0.1%組沒有重度疼痛發(fā)生。Mahajan等［2］使用加熱裝置將注射局部加熱1 min(40℃)，明顯緩解了注射痛的發(fā)生率和嚴重程度。由于羅庫溴銨要求在2～8℃的溫度下保存，藥液的溫度越低對傷害性感受器的刺激越大。局部加溫刺激熱敏感神經元末梢，其傳入信號能夠抑制傷害性刺激由脊髓向識別疼痛的高級中樞傳遞。另外，局部組織溫度升高可以提高痛閾。

2.2 藥物干預

2.2.1 與其他藥物混合注射 Lee等［5］使用8.4%的碳酸氫鈉與羅庫溴銨混合注射，其效果優(yōu)于與利多卡因混合組。研究表明，羅庫溴銨與8.4%碳酸氫鈉混合后藥物的效力增強(ED95減小)，起效時間縮短，作用時間延長［12］。雖然這兩種藥物混合后羅庫溴銨的效能增強，但在混合時會有二氧化碳氣泡產生，最好使用較大注射器(10 mL)緩慢配制，并且應在配制后至少10 min待氣體完全消失以后再行注射。由于二氧化碳逐漸產生，混合后的溶液隨著時間的推移pH值會逐漸增高。在使用碳酸氫鈉將羅庫溴銨中和到一定的目標pH值時，混合后溶液存放的時間越長，所需要碳酸氫鈉的量越少［13］。與利多卡因混合注射緩解羅庫溴銨注射痛的方法存在爭議，有研究認為這一方法效果較好而有的研究發(fā)現效果不明顯;將羅庫溴銨與芬太尼混合注射減輕注射痛僅與同生理鹽水混合的效果相似，其原理可能只是將羅庫溴銨溶稀釋［14］。Kwak等［15］擬將硫噴妥鈉與羅庫溴銨混合注射，由于兩種藥物混合后出現白色沉淀而未能成功。

2.2.2 局部麻醉藥預處理 利多卡因是預防麻醉藥注射疼痛最常用的藥物之一。使用利多卡因預處理雖然能夠將羅庫溴銨注射痛的發(fā)生率降到17.5%，但仍然不能完全消除［15］。曾洪友等［16］在沒有靜脈阻斷的情況下分別預注利多卡因10、25、50 mg，注射痛的發(fā)生率由90%分別降到53%、27%、3%。預注利多卡因預防羅庫溴銨注射痛在一定范圍內存在量效依賴，使用或不使用靜脈阻斷都同樣有效。未見局麻藥過敏、中毒等不良反應的報道。

2.2.3 全身麻醉藥預處理 Park等［17］在靜脈阻斷后預注50 mg硫噴妥鈉能明顯減輕羅庫溴銨注射后的體動反應，該研究者認為硫噴妥鈉通過抑制傷害性感受器對疼痛的感知、阻斷激肽原級聯反應及在靜脈內中和酸性的羅庫溴銨這幾方面的作用來減輕注射痛。Shabana等［14］在麻醉誘導前分別給兩組患兒注射1 mg/kg氯胺酮和0.05 mg/kg咪達唑侖，使用羅庫溴銨誘導時體動反應的發(fā)生率分別為3.3%和81.7%。更小劑量的氯胺酮(0.2～0.5 mg/kg)預防羅庫溴銨注射痛也有一定的效果。Sharma等［18］將兩組成年患者分別吸入純氧和吸入50%氧化亞氮3 min后，注射亞麻醉劑(0.06 mg/kg)羅庫溴銨，注射痛的發(fā)生率分別為62.5%和10%;隨后使用硫噴妥鈉誘導，意識消失后再注射插管劑量(0.6 mg/kg)羅庫溴銨，出現體動反應的發(fā)生率分別為45%和15%。Kwak等［15］將吸入氧化亞氮與預注利多卡因復合應用于小兒，獲得了更優(yōu)的效果。氧化亞氮可以作用于包括阿片類受體在內的多種受體，通過其中樞抗傷害性刺激效應預防羅庫溴銨注射痛。吸入高濃度的氧化亞氮(70%)可能出現缺氧、煩躁、惡心等不良反應;濃度過低(15%～45%)其鎮(zhèn)痛效應不足，因而吸入50%氧化亞氮預防羅庫溴銨注射痛是比較合理的選擇。Park等［1］在75例患兒的研究中發(fā)現，50%(IT50)和95%(IT95)的患兒在七氟烷吸入誘導后注射羅庫溴銨不發(fā)生體動反應的時間分別為1.7 min(95%CI 1.5～1.9)和2.3 min(95%CI 2.0～2.9)。由于這種方法不需要預注藥物和使用靜脈止血帶，節(jié)省了麻醉誘導時間，更適合用于小兒注射痛的預防。

2.2.4 阿片類鎮(zhèn)痛藥預處理 曾婉華等［19］預注2 μg/kg芬太尼120 s后注射羅庫溴銨，使用或不使用靜脈阻斷均能同樣有效減輕體動反應的發(fā)生率。芬太尼有局部麻醉樣作用，靜脈阻斷組通過其局麻作用發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應，而非靜脈阻斷組則通過其中樞效應發(fā)揮作用。單次預注0.5～1 μg/kg瑞芬太尼或10～15 μg/kg阿芬太尼預防羅庫溴銨注射后體動反應均有較好效果，且以瑞芬太尼1 μg/kg效果較優(yōu)［20］。Yoon等［21］在靜脈阻斷后預注0.5 μg/kg瑞芬太尼并不能明顯降低體動反應的發(fā)生率，認為瑞芬太尼主要通過中樞效應發(fā)揮預防注射痛的作用，且至少需要1 min的起效時間。林仙菊等［22］采用舒芬太尼靶控輸注有效預防注射羅庫溴銨導致的體動反應，并發(fā)現舒芬太尼預防體動反應的半數有效濃度(EC50)存在性別差異。

2.2.5 阻斷中間介質的藥物預處理 Kim等［9］預注1.5 mg甲磺酸萘莫司他使羅庫溴銨注射痛從68.9%降至24.4%，并且疼痛嚴重程度明顯減輕。很多學者認為羅庫溴銨注射痛的發(fā)生機制之一是引發(fā)局部激肽原級聯反應。甲磺酸萘莫司他是一種激肽釋放酶抑制劑，阻斷了這種級聯反應，使緩激肽濃度降低而減輕疼痛。甲磺酸萘莫司他有抗凝和升高血鉀的作用。上述研究使用劑量為1.5 mg，沒有發(fā)現活化凝血時間和血鉀濃度的異常改變。組胺釋放可能是羅庫溴銨注射痛的機制之一，并且抗組胺藥具有鎮(zhèn)痛效應。Lee等［6］在麻醉前30 min預注2 mL (45.5 mg)馬來酸非尼拉敏。雖然沒有降低體動反應的發(fā)生率，但減輕了體動反應的嚴重程度。Jeon等［8］預注對乙酰氨基酚50 mg緩解羅庫溴銨注射痛獲得與預注利多卡因40 mg相同的效果。羅庫溴銨導致的注射疼痛可能與地諾前列酮和降鈣素基因相關肽的釋放有關。對乙酰氨基酚有中樞和外周雙重效應，該研究在靜脈阻斷的情況下預注對乙酰氨基酚，其機制可以解釋為對乙酰氨基酚抑制外周地諾前列酮的產生和釋放。

2.2.6 預注其他藥物 硫酸鎂具有局部鎮(zhèn)痛效應，Shin等［3］研究表明預注10 mg/kg或20 mg/kg能有效降低羅庫溴銨注射疼痛的發(fā)生率和嚴重程度，并且穩(wěn)定插管后的血流動力學變化。Yavascaoglu等［23］研究發(fā)現，預注0.5 mg/kg艾司洛爾和0.5 mg/kg利多卡因預防羅庫溴銨體動反應的效果相似。昂丹司瓊、曲馬朵、右旋美托咪啶、甲氧氯普胺在羅庫溴銨注射痛的預防中也取得一定的效果。

3 小結

羅庫溴銨注射疼痛是一種常見的不良反應，其發(fā)機制依然不清，各種假說均屬于推理性分析，有待進一步探討。改變藥物的理化性質，在注射羅庫溴銨前使用一定的藥物預處理均可以較明顯地降低其發(fā)生率，緩解疼痛的嚴重程度。更多的研究應致力于尋求更加簡便、有效、可行的預防方法，并且對其疼痛發(fā)生機制給予更合理、更全面的解釋。

［1］ Park SH，Oh AY，Goo EK，et al.A short period of inhalation induction with sevoflurane prevents rocuronium-induced withdrawal in children［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2011，55(1):87-91.

［2］ Mahajan C，Rath GP，Bithal PK，et al.Local warming at injection site helps alleviate pain after rocuronium administration［J］.J Anesth，2010，24(6):845-848.

［3］ Shin YH，Choi SJ，Jeong HY，et al.Evaluation of dose effects of magnesium sulfate on rocuronium injection pain and hemodynamic changes by laryngoscopy and endotracheal intubation［J］.Korean J Anesthesiol，2011，60(5):329-333.

［4］ Eyigor C，Ceylan A，Demir F，et al.Superficial venous thrombophlebitis caused by rocuronium［J］.J Anesth，2010，24(4):646-648.

［5］ Lee SS，Yoon H.A comparison of the effect of lidocaine or sodium bicarbonate mixed with rocuronium on withdrawal movement，mean arterial pressure and heart rate during rocuronium injection［J］.J Korean Acad Nurs，2009，39(2):270-278.

［6］ Lee HJ，Han SJ，Kim H，et al.Antihistamine Pretreatment to Reduce Incidence of Withdrawal Movement After Rocuronium Injection［J］.J Korean Med Sci，2009，24(5):879-882.

［7］ Tuncali B，Ayse Karci A，Tuncali BE，et al.Dilution of rocuronium to 0.5 mg/mL with 0.9%NaCl eliminates the pain during intravenous injection in awake patients［J］.Anesth Analg，2004，99(4): 740-743.

［8］ Jeon Y，Baek SU，Park SS，et al.Effect of pretreatment with acetaminophen on withdrawalmovements associated with injection of rocuronium:a prospective，randomized，double-blind，placebo controlled study［J］.Korean J Anesthesiol，2010，59(1):13-16.

［9］ Kim YH，Go YK，Lee JU，et al.Pretreatment with nafamostat mesilate，a kallikrein inhibitor，to decrease withdrawal response associated with rocuronium［J］.J Anesth，2010，24(4):549-552.

［10］ 周加倩，陳依君，陳錫明，等.不同靜脈注射速度對小兒羅庫溴銨注射痛反應的影響［J］.臨床麻醉學雜志，2009，25(11): 928-930.

［11］ Lee YC，Jang YH，Kim JM，et al.Rapid injection of rocuronium reduces withdrawal movement on injection［J］.J Clin Anesth，2009，21(6):427-430.

［12］ Lee HJ，Kim KS，Yeon JT，et al.Potency and recovery characteristics of rocuronium mixed with sodium bicarbonate［J］.Anaesthesia，2010，65(9):899-903.

［13］ Kim SK，Kwon MA，Park JS.The amount of 8.4%sodium bicarbonate needed to neutralize the acidity of rocuronium so as to prevent injection pain［J］.J Clin Anesth，2008，20(8):629-630.

［14］ Shabana AM，Nasr ES.Prevention of rocuronium injection pain in paediatrics:Ketamine versus midazolam?A prospective randomized double blind study［J］.Egyptian J Anaesth，2011，27(3): 141-144.

［15］ Kwak HJ，Chae YJ，Lee SY，et al.Combination of nitrous oxide and lidocaine to prevent withdrawal after rocuronium in children［J］.Korean J Anesthesiol，2010，58(5):446-449.

［16］ 曾洪友，曾思.利多卡因預處理對羅庫溴銨注射痛的影響［J］.華西醫(yī)藥，2010，25(8):1527-1529.

［17］ Park JT，Choi JC，Yoo YS，et al.The effect of pretreatment with thiopental on reducing pain induced by rocuronium injection［J］.Yonsei Med J，2005，46(6):765-768.

［18］ Sharma S，Sharma D，Jain A，et al.Effect of nitrous oxide on pain due to rocuronium injection:A randomised，double-blind，controlled clinical trial［J］.Indian J Anaesth，2010，54(2):142-146.

［19］ 曾婉華，歐陽葆怡.芬太尼預防羅庫溴銨注藥痛的研究［J］.臨床麻醉學雜志，2007，23(4):110-111.

［20］ Kim JY，Kwak HJ，Park KS，et al.Prevention of rocuronium-induced withdrawal movement in children:a comparison of remifentanil with alfentanil［J］.Paediatr Anaesth，2008，18(3):245-250.

［21］ Yoon JR，Jeon Y，Yoo Y，et al.The analgesic effect of remifentanil on prevention of withdrawal response associated with the injection of rocuronium in children:no evidence for a peripheral action［J］.J Int Med Res，2010，38(5):1795-1800.

［22］ 林仙菊，陳玲陽，項海飛.舒芬太尼預防羅庫溴銨誘發(fā)肢體退縮反應EC50測定［J］.中國臨床藥理學與治療學，2011，16 (9):1052-1055.

［23］ Yavascaogiu B，Kaya FN，Ozcan B，et al.Esmolol pretreatment reduces the frequency and severity of pain on injection of rocuronium［J］.J Clin Anesth，2007，19(6):413-417.