麻醉藥物對腫瘤影響的研究新進展

黃 翔(綜述)，楊承祥，梁 樺(審校)

(1.徐州醫學院江蘇省麻醉學重點實驗室，江蘇徐州221000;2.佛山市第一人民醫院麻醉科，廣東佛山528000)

腫瘤是世界各國常見的疾病之一，其發病率和病死率呈持續上升趨勢。腫瘤發生、發展、轉移的機制目前尚未明確，也是當今研究的熱點。目前治療腫瘤的方法有化療、放療、手術切除、中西藥結合治療等，其中手術切除還是治療腫瘤的主要方法。根據以往的研究發現，手術切除腫瘤可增加腫瘤復發和轉移的概率。近年來研究發現，麻醉藥物可影響腫瘤生長、侵襲和轉移。圍術期選擇合適的麻醉藥物可影響腫瘤患者的預后。

1 阿片類鎮痛藥

阿片類鎮痛藥是臨床上應用非常廣泛的鎮痛藥物，特別在癌癥鎮痛和圍術期方面的鎮痛。它主要通過作用于中樞神經系統的阿片受體，產生鎮靜、鎮痛等藥理作用。以往的研究發現，阿片類鎮痛藥可抑制機體的細胞和體液免疫功能，其中嗎啡抑制作用最為明顯［1］。雖然臨床上還沒有嗎啡直接導致腫瘤形成的報道，但是通過動物實驗發現，嗎啡可以促進乳腺腫瘤增殖［2］。其他研究也發現，芬太尼還具有促進乳腺腫瘤增殖的作用［3］。有研究發現在腺癌模型上，嗎啡可以促進癌細胞的凋亡和死亡［4］。在臨床和動物模型也發現術前和術后使用嗎啡可以減少腫瘤細胞擴散［5］。其機制可能是嗎啡加強了T細胞介導的免疫反應，激活了μ阿片類受體，抑制了核因子κB和減少了一氧化氮的釋放［6-8］。新近的研究發現，嗎啡可能既不促進也不抑制癌癥的轉移［9］。μ阿片類鎮痛藥可抑制肺癌細胞的增殖和轉移［10］。阿片類鎮痛藥對腫瘤的作用是十分復雜的，究竟是促進還是抑制腫瘤的生長和轉移，目前尚無定論，其機制也尚未明確。

2 非甾體類抗炎鎮痛藥

非甾體類抗炎鎮痛藥被廣泛應用于癌癥的鎮痛，它主要通過抑制環氧化酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)影響花生四烯酸的代謝，減少前列腺素釋放，達到抗炎鎮痛的目的。研究發現長期應用嗎啡可使COX-2表達增加，前列腺素釋放也增加。這些都會影響嗎啡的鎮痛效果和促進腫瘤的生長、轉移［11］。非甾體類抗炎鎮痛藥與嗎啡合用可減少嗎啡的用量，加強嗎啡的鎮痛效果同時減少腫瘤生長和轉移。同時，非甾體類抗炎鎮痛藥也具有抑制癌癥的生長和轉移的作用［12］。其機制可能是非甾體類抗炎鎮痛藥可以引起腫瘤細胞凋亡，降低血管形成因子的生成和減少腫瘤毛細血管的形成［13-15］。也有研究發現非選擇性的非甾體類抗炎鎮痛藥吲哚美辛同時抑制了COX-1和COX-2，降低了機體的免疫功能，增加了腫瘤轉移的發生率［16］。因此，臨床上一些阿片類鎮痛藥和非甾體類抗炎鎮痛藥可以有效地應用于癌癥患者圍術期的鎮痛。兩者搭配使用鎮痛效果和抗腫瘤作用更有效。

3 α2腎上腺素受體激動劑

α2腎上腺素受體激動劑具有鎮靜、鎮痛、抑制交感神經的作用。臨床上應用α2腎上腺素受體激動劑可以緩解患者術前的緊張情緒，減輕患者在插管期間的應激反應，維持血流動力學穩定，減少其他麻醉用藥量。以往的研究發現，可樂定可明顯促進大鼠乳腺腫瘤的生長。可樂定通過激活α2腎上腺素受體，促進腫瘤細胞增殖，減少腫瘤細胞的凋亡，促進腫瘤的生長。α2腎上腺素受體拮抗劑可以通過阻滯α2腎上腺素受體，抑制可樂定對腫瘤生長的促進作用［17］。所以，α2腎上腺素受體可能是未來藥物治療腫瘤的靶點之一。

4 β腎上腺素受體拮抗劑

β腎上腺素能受體進一步分為β1、β2、β3三種亞型，β1腎上腺素能受體分布在心臟組織，β2腎上腺素能受體主要分布在血管和支氣管的平滑肌以及腎臟上。β腎上腺素受體拮抗劑是麻醉臨床上不可或缺的一類心血管藥物，在動物模型上，β腎上腺素受體拮抗劑與COX-2受體拮抗劑的合用可以增強動物機體的免疫力，降低腫瘤的轉移的發生率，減少患有前列腺癌的大鼠癌細胞向周圍淋巴結轉移［18］。其機制可能與β腎上腺素受體拮抗劑抑制了兒茶酚胺釋放有關。兒茶酚胺的釋放增加可促進腫瘤細胞的生長，β腎上腺素受體拮抗劑減少了兒茶酚胺的釋放，起到抑制腫瘤生長的作用。同時，β腎上腺素受體拮抗劑可激活信號轉導與轉錄因子3［18］。信號轉導與轉錄因子是調節免疫系統基因表達的一類轉錄因子。β腎上腺素受體拮抗劑激活了信號轉導與轉錄因子3，機體免疫系統的基因表達增多，增強了機體的免疫功能，達到抑制腫瘤生長和侵襲的作用。β腎上腺素受體拮抗劑可能在抑制腫瘤生長和侵襲方面起作用，其抑制腫瘤生長和侵襲的能力及機制目前尚未明確。

5 靜脈麻醉藥和吸入麻醉藥

靜脈麻醉藥和吸入麻醉藥是癌癥患者手術的常用藥物。它們通過抑制中樞神經系統產生麻醉效應。在大鼠實驗中發現，氯胺酮、戊巴比妥、氟烷可降低自然殺傷免疫細胞的活性及數量，促進肺腫瘤的生長和轉移［19］。氯胺酮可以同時激活α和β腎上腺素受體，腎上腺素受體的激活可抑制自然殺傷免疫細胞的活性，導致自然殺傷免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷能力降低［20］。新的研究發現，異丙酚可抑制乳腺癌細胞和結腸癌細胞的生長和侵襲，其機制可能是異丙酚抑制氨酪酸受體，阻滯鈣離子的內流，鈣離子內流的減少抑制了癌細胞的生長和侵襲［21-22］。也有研究發現異丙酚抑制腫瘤的作用是多方面的，包括抑制COX-2，減少前列腺素E的釋放，加強機體對腫瘤的免疫反應。七氟烷是一種新型的吸入麻醉藥，新的研究也發現七氟烷可促進肺癌細胞的凋亡，減少CD44、CD54表達，影響肺癌細胞的侵襲能力。其凋亡的機制可能是七氟烷被肺癌細胞內的細胞色素P4502E1代謝，生成對細胞有一定毒性的產物，引起肺癌細胞的凋亡［23］。

6 局部麻醉藥

局部麻醉藥常用于癌癥患者的術后鎮痛和手術部位的局部麻醉。局部麻醉包括椎管內神經阻滯、局部浸潤麻醉、表面麻醉等。局部麻醉藥物直接對腫瘤的影響，國內外均未見報道。有研究發現局部麻醉可以減輕手術后的應激反應，降低應激反應對免疫系統的抑制效應［24］。局部麻醉阻滯了傳入神經的傳遞，減輕了應激反應引起的免疫系統的抑制。同時，局部麻醉可以減少阿片類藥物的用量，降低阿片類鎮痛藥物對免疫系統的抑制，對腫瘤的復發和轉移起一定作用。同時，椎管內神經阻滯和異丙酚合用可以減少白細胞介素(interleukin，IL)1β/IL-8，增加IL-10。IL-1β/IL-8被認為是腫瘤形成的促進細胞因子，IL-10是抑制腫瘤形成的細胞因子［25］。局部麻醉藥作為臨床上的常用藥物，局部麻醉也是臨床上常用的麻醉技術，它們對腫瘤生長、侵襲、轉移起到一定的抑制作用，其機制可能與增強機體對腫瘤的免疫能力有關。

7 結語

麻醉藥物與腫瘤的研究近年來越來越被重視，麻醉藥物也將會成為治療腫瘤的重要部分。選擇使用不同的麻醉藥物對腫瘤的影響都不盡相同，臨床上許多麻醉藥物對腫瘤的影響目前尚未十分明確。同時，相同藥物對不同種類的腫瘤產生的影響及其可能的相關機制也都尚未明確。這些都是將來研究的方向。圍術期不同時期選擇不同的麻醉藥物，可能對腫瘤的復發和侵襲有不同的影響，直接影響著手術患者的預后。因此麻醉藥物對腫瘤的影響及其相關機制都有待進一步研究與探討。

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