翼狀胬肉切除聯合角膜緣干細胞移植術后使用糖皮質激素滴眼液最佳時機探討

段海霞 杜振亞 王班偉 蔣兆榮 李丹

翼狀胬肉是我國常見的眼表疾病，目前認為翼狀胬肉切除聯合自體角膜緣干細胞移植是最有效的治療方法。同時，正確的術后用藥與處理是治療成功的重要保證［1］。鑒于糖皮質激素強大的抗炎、抗增殖作用，糖皮質激素滴眼液被廣泛應用于胬肉切除術后以減輕患者移植片水腫并降低復發率。手術過程中角膜上皮的缺損以及不同程度的角膜前彈力層與基質層損傷是不可避免的，術后不當使用糖皮質激素滴眼液則會延緩角膜上皮的修復、增加角膜機會性感染，使結果適得其反。眾多醫院通過1%熒光素鈉染色判斷角膜上皮修復情況來指導糖皮質激素滴眼液的使用，但這種方法存在增加患者術眼感染概率、增加患者痛苦和經濟負擔等缺點。因此，自2009年1月起，珠海市第二人民醫院眼科對行翼狀胬肉切除聯合自體角膜緣干細胞移植術的患者，在不同時機局部使用含0．1%地塞米松滴眼液治療的臨床情況進行了研究，探討最佳使用時機，以期更好地指導臨床用藥。現將結果報道如下。

1 對象與方法

1．1 研究對象

2009年1月至2010年1月，初發翼狀胬肉患者120例(120眼)，所有患者術眼淚道通暢且排除合并其他眼病。其中男性59例，女性61例;年齡45～70歲，平均(53±9)歲。120例患者隨機分為對照組、用藥A組、用藥B組及用藥C組，每組患者各30例。4組患者年齡、性別、胬肉侵入角膜大小等因素差別均無統計學意義(P＞0．05)。

1．2 研究方法

4組患者術前3 d均給予0．3%妥布霉素滴眼液滴眼，每天4次。以鹽酸奧布卡因行術眼表面麻醉、2%利多卡因行胬肉組織下浸潤麻醉后，常規切除胬肉頭部及體部，刮除殘留胬肉組織。自同側眼顳上方角膜緣后約6 mm處球結膜下注射適量2%利多卡因，分離球結膜，切取略大于裸露鞏膜面積、帶1 mm寬角膜上皮的角結膜瓣(不帶其下筋膜組織)，平鋪于暴露的鞏膜面上，角結膜瓣的角膜緣與裸露的角膜緣相吻合，用不可吸收的10-0尼龍縫線(日本馬尼株式會社)固定移植片4針;取材處創面不做特殊處理。術畢給予0．3%妥布霉素滴眼液、紅霉素眼膏，術眼加壓包扎。術后每天換藥，4組患者均給予0．3%妥布霉素滴眼液滴眼，每天3次;牛堿性成纖維細胞生長因子眼凝膠涂眼，每天2次，使用1周。用藥A組、用藥B組、用藥C組分別于術后第2天、第4天及第6天將0.3%妥布霉素滴眼液更換為妥布霉素地塞米松滴眼液(典舒，地塞米松濃度為0．1%，妥布霉素濃度為0．3%，齊魯制藥有限公司)，繼續使用2周。術后10 d拆線。所有患者隨訪2年。

1．3 觀察指標

術后患者主觀癥狀:疼痛、異物感。體征:行角膜熒光素染色(1%熒光素鈉)，觀察角膜創面上皮修復、移植片水腫及球結膜充血情況，監測眼壓以及各組胬肉復發(術后纖維血管組織越過角鞏膜緣侵入角膜)情況。

1．4 統計學方法

4組間術后角膜上皮修復時間、移植片水腫期的比較采用單因素方差分析，復發率的比較采用卡方檢驗。使用SPSS 11．5統計軟件進行數據分析，P＜0．05表示差異有統計學意義。

2 結果

2．1 角膜上皮修復時間

4組間角膜上皮修復時間差異有統計學意義(F=11．44，P ＜0．05)。用藥A 組修復時間最長，為(7．20±1．75)d，高于對照組、用藥 B 組及用藥 C組(P＜0．05)。結果詳見表1。表明術后第2天使用糖皮質激素滴眼液會延長角膜上皮修復時間。

表1 4組患者角膜上皮修復時間、移植片水腫期、復發率比較

2．2 術后臨床癥狀

4組患者術后均出現疼痛、異物感。裂隙燈顯微鏡檢查示:球結膜均有充血，隨著角膜上皮的修復充血逐漸減輕。移植片均表現有不同程度的水腫，術后第3～4天較明顯。移植片水腫期用藥A組最短，其次為用藥B組、用藥C組，對照組持續時間最長，4組間差異有統計學意義(F=21.56，P＜0．05)。進一步兩兩比較，移植片水腫期用藥A組與用藥B組間差異無統計學意義(P=0.068)，其余組間差異均有統計學意義(均P＜0.05)。結果詳見表1。表明術后第2天至第4天使用糖皮質激素滴眼液可明顯縮短移植片水腫期，從而改善患者術后眼部刺激癥狀。

糖皮質激素滴眼液使用期間，患者眼壓均在正常范圍之內，無高眼壓病例出現。

2．3 術后胬肉復發率

除用藥B組外的3組患者均有復發病例，對照組復發率最高(P=0．027)。用藥A組、用藥B組與用藥C組之間復發率差異無統計學意義(P＞0.05)。結果詳見表1。表明術后使用糖皮質激素滴眼液可以降低胬肉復發率。

3 討論

我國翼狀胬肉單純切除術后復發率高達24%～89%［2］，原因與胬肉切除術后眼部炎性刺激及多種細胞(如成纖維細胞、上皮細胞、血管內皮細胞)增生有關［3］。糖皮質激素作為眼前段炎癥治療不可或缺的藥物［4-5］，已被廣泛應用于胬肉切除術后，以減輕移植片水腫并降低復發率。部分醫院術后立即給予糖皮質激素滴眼液，但由于胬肉切除術后角膜上皮呈缺損狀態，術后過早使用會延緩角膜上皮的修復，不僅使角膜感染與瘢痕生成的機會增加，也提高了胬肉復發的概率［6-8］。也有部分醫院通過1%熒光素鈉染色方法判斷角膜上皮修復情況來指導糖皮質激素滴眼液的使用，但該方法容易增加患者術眼感染概率并增加經濟負擔。故翼狀胬肉切除術后使用糖皮質激素滴眼液的時機甚為重要。

角膜上皮是一種非角化鱗狀上皮，基底層細胞具有分裂功能，角膜上皮缺損后基底層細胞移行，填充缺損區，完全覆蓋角膜缺損區后開始DNA復制，24～48 h上皮增生達高峰，3～4 d出現細胞分裂，缺損區完全被角膜上皮覆蓋，上皮細胞間及基底層細胞間緊密連接完全恢復，角膜損傷痊愈［9］。本研究中對照組角膜上皮修復時間為(4．20±1．03)d，與用藥B組(4．70±0．95)d及用藥 C組(4．20±1.48)d之間差異無統計學意義(P＞0．05);而用藥A組角膜上皮修復時間為(7．20±1．75)d，明顯較其他3組延長，差異有統計學意義(P＜0．05)。表明胬肉切除聯合角膜緣干細胞移植術后第2天使用糖皮質激素滴眼液會延緩角膜上皮修復，而在術后第4天角膜上皮完全修復后使用則比較安全。秦勤等［10］也證實當角膜上皮不完整，侵襲達到角膜基質層時，局部長期使用糖皮質激素可增加角膜機會性感染，導致感染進一步加重，潰瘍難以愈合;但當角膜上皮完整時，局部適量使用糖皮質激素并未見角膜感染。而劉兵等［11］發現兔角膜上皮不全時給予濃度為0．1g/L的地塞米松滴眼液能有效促進兔角膜上皮生長并減輕炎癥反應，有利于兔角膜傷口愈合。我們認為造成差異的原因有兩點:(1)本研究使用的地塞米松濃度較高;(2)人類角膜上皮細胞與兔角膜上皮細胞存在生理上的區別。

本研究結果還表明術后第2天至第4天使用糖皮質激素滴眼液可明顯縮短移植片水腫期，從而改善患者術后異物感等刺激癥狀。但術后第2天使用會延緩角膜上皮修復時間，有可能導致患者畏光、流淚等不適，所以術后第4天使用則較為安全。

此外，對照組胬肉復發率(20%)低于文獻報道的單純胬肉切除術后復發率(24% ～89%［2］)，我們考慮原因如下:(1)本研究采用的是翼狀胬肉切除聯合自體角膜緣干細胞移植術，進一步證實角膜緣干細胞移植降低胬肉復發的有效性;(2)與本研究樣本量較小、隨訪時間較短有關。

總之，本研究表明翼狀胬肉切除聯合角膜緣干細胞移植術后第4天開始使用含有0．1%地塞米松的滴眼液可以明顯減輕患者術后眼部刺激癥狀，降低復發率，同時不會引起角膜上皮修復延遲及高眼壓等不良反應。但本研究樣本量較小且隨訪時間尚短，故需要更多的臨床試驗來證實研究結果，從而更好的指導臨床用藥。

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2 李漢林，周瓊，劉永琰．翼狀胬肉不同術式預防復發的對比研究［J］．眼外傷職業眼病雜志，2008，30(12):963-965．

3 王勇，管懷進，吳小琴．翼狀胬肉手術中角膜緣干細胞移植片黏合劑固定與縫線固定的比較研究［J］．眼外傷職業眼病雜志，2010，32(8):587-588．

4 Dana MR，Qian Y，Hamrah P．Twenty-five-year panorama of corneal immunology:emerging concepts in the immunopathogenesis of microbial keratitis， peripheral ulcerative keratitis， and corneal transplant rejection［J］．Cornea，2000，19(5):625-643．

5 De Bosscher K，Vanden Berghe W，Haegeman G．Mechanisms of anti-inflammatory action and of immunosuppression by glucocorticoids:negative interference of activated glucocorticoid receptor with transcription factors［J］．J Neuroimmunol，2000，109(1):16-22．

6 Spandau UH，Toksoy A，Verheart S，et al．High expression of chemokines Gro-alpha(CXCL-1)，IL-8(CXCL-8)，and MCP-1(CCL-2)in inflamed human corneas in vivo［J］．Arch Ophthamlol，2003，121(6):825-831．

7 De Bosscher K，Vanden Berghe W，Haegeman G．The interplay between the glucocorticoid receptor and nuclear factor-kappaB or activator protein-1:molecular mechanisms for gene repression［J］．Endocrine Rev，2003，24(4):488-522．

8 張明昌，王勇．重視翼狀胬肉的基礎與臨床研究［J］．中華眼科雜志，2007，43(10):868-871．

9 沈璽，葉紋．生長因子對角膜上皮細胞損傷修復的作用［J］．國外醫學(眼科分冊)，2001，25(2):89-93．

10秦勤，晉秀明，瞿佳．細菌脂多糖及糖皮質激素對角膜上皮細胞Toll樣受體表達的影響［J］．眼科新進展，2010，30(7):637-643．

11劉兵，李丹，王恩普，等．低濃度地塞米松對兔角膜上皮細胞的影響［J］．國際眼科雜志，2006，6(1):1-4．