酒精性肝病發(fā)病機(jī)制與藥物治療的研究進(jìn)展

【摘 要】酒精性肝病（alcohol liver disease，ALD）重要致病因素之一是酒精攝入過(guò)多，ALD在我國(guó)是僅次于病毒性肝炎導(dǎo)致肝損害的疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療包括戒酒、藥物等。現(xiàn)就近年來(lái)ALD的發(fā)病機(jī)制及藥物治療作一綜述。

【關(guān)鍵詞】酒精性肝病；發(fā)病機(jī)制；治療

酒精性肝病（alcohol liver disease，ALD）是指由于攝入酒精導(dǎo)致肝臟變性所致?lián)p傷的慢性肝病的總稱(chēng)，包括酒精性脂肪肝（alcoholic fatty liver，AFL）、酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，AH）、酒精性肝纖維化（alcoholic liver fibrosis，AHF）、酒精性肝硬化（alcoholic cirrhosis，AC）等。ALD一般隱匿起病，當(dāng)發(fā)現(xiàn)時(shí)往往有并發(fā)癥的發(fā)生，因此早期診斷對(duì)于降低ALD的死亡率有很大價(jià)值[1]。本文就ALD的發(fā)病機(jī)制和藥物治療研究作一綜述。

１．ALD發(fā)病機(jī)制

ALD的致病因素主要為酒精攝入過(guò)多，但其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，與以下因素相關(guān)。

眾所周知，酒精及其代謝物對(duì)肝細(xì)胞具有一定毒性作用：主要表現(xiàn)在酒精改變了氧化還原狀態(tài)（NADH/NAD+比值增加）和代謝紊亂（如糖和脂質(zhì)的代謝）。長(zhǎng)期飲酒還可導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)促氧化物質(zhì)如活性氧體系（ROS）、一氧化氮（NO）和鐵的明顯增多和抗氧化物質(zhì)如谷胱甘肽（GSH）的減少，促進(jìn)氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死或凋亡。乙醇在經(jīng)細(xì)胞色素系統(tǒng)代謝過(guò)程中可生成大量的ROS，引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化（LPO）。O2-和ROS可氧化生物膜，破壞細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，而LPO可誘導(dǎo)炎細(xì)胞浸潤(rùn)，激活Kupffer細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞（HSC），促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生。酒精肝纖維化過(guò)程的主要參與細(xì)胞是HSC，它被激活后發(fā)生形態(tài)改變，增殖能力增強(qiáng)，并生成更多的纖維膠原蛋白。乙醇氧化過(guò)程中，由Kupffer細(xì)胞合成酶產(chǎn)生的NO也可造成氧化損傷。肝細(xì)胞鐵色素堆積是酒精性肝病患者最常見(jiàn)的表現(xiàn)之一，過(guò)量鐵有細(xì)胞毒性，可造成LPO和氧化應(yīng)激。Husi劂鴛-Selimovi劂鴛 A等[2]的研究顯示，與對(duì)照組相比，酒精性肝病患者血清內(nèi)NO和鐵的水平顯著升高，因此認(rèn)為NO和鐵水平可作為酒精性肝病的非侵入性診斷指標(biāo)。此外，長(zhǎng)期飲酒導(dǎo)致肝細(xì)胞線粒體內(nèi)GSH含量明顯減少，使線粒體結(jié)構(gòu)和功能受到損害，這是酒精對(duì)肝臟損傷的最初表現(xiàn)之一。長(zhǎng)期飲酒導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)吸收不良，也會(huì)減少食物中抗氧化劑的吸收。

此外，內(nèi)毒素（LPS）、細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄因子及microRNAs、干細(xì)胞等[3]在ALD中也起著一定作用：酒精性肝病時(shí)，可造成腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，腸黏膜通透性增加，腸細(xì)菌移位以及正常的免疫功能受抑制等，導(dǎo)致腸源性?xún)?nèi)毒素血癥。LPS可以直接作用于肝細(xì)胞引起肝臟損害。酒精破壞Kupffer細(xì)胞，從而阻止血液內(nèi)的LPS的清除。LPS與TLR4和CD4相互結(jié)合而活化Kupffer細(xì)胞，最終生成ROS，促進(jìn)TNF-a、IL-6、II-10等炎性細(xì)胞因子的釋放。這些因子對(duì)肝細(xì)胞造成損傷，包括細(xì)胞浸潤(rùn)和脂肪變性。許多細(xì)胞因子如TNF-a、脂聯(lián)素、MMP-9，轉(zhuǎn)錄因子NF-κB及瘦素、microRNAs等都對(duì)肝病有影響。TNF-a是最早發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子之一，它被活化的巨噬細(xì)胞所表達(dá)，可促使腫瘤組織壞死。脂聯(lián)素是一種脂肪因子，是脂肪細(xì)胞分泌的一種激素。有研究顯示報(bào)道，肝脂肪變性患者中，脂聯(lián)素與TNF-a的上升水平與肝臟病變指標(biāo)呈正相關(guān)。Mishra A等[4]發(fā)現(xiàn)下調(diào)金屬基質(zhì)蛋白酶9（MMP-9）可以預(yù)防酒精所致的小鼠肝損傷，說(shuō)明MMP-9也參與了ALD的致病機(jī)制。NF-κB是體內(nèi)廣泛存在對(duì)氧化應(yīng)激敏感的一種轉(zhuǎn)錄因子，ALD患者IKK/NF-κB信號(hào)通路激活可導(dǎo)致肝纖維化[5]。有學(xué)者報(bào)道，嚴(yán)重AFL患者血清瘦素顯著升高，因而認(rèn)為瘦素與酒精性肝纖維化程度成正相關(guān)。此外，microRNAs也參與了ALD的發(fā)病機(jī)制[6]。

2.ALD的治療

鑒于引發(fā)ALD的機(jī)制較為復(fù)雜，人們至今尚不能很有效地預(yù)防和治療。目前ALD的常規(guī)治療包括戒酒和營(yíng)養(yǎng)支持，同時(shí)必須控制血糖、血脂水平，保護(hù)相關(guān)臟器，阻斷肝纖維化的發(fā)生，晚期ALD可進(jìn)行原位肝移植。當(dāng)營(yíng)養(yǎng)治療無(wú)效時(shí)，需使用藥物治療。

治療ALD的藥物種類(lèi)很多，各有一定的效果。由于乙醇及其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟具有毒性作用，因此對(duì)抗和改善乙醇代謝是重要措施。美他多辛是一種新型的調(diào)節(jié)乙醇代謝的藥物，它可減少乙醇及其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟或其它組織的毒性作用時(shí)間，從而預(yù)防GSH耗竭和LPO[7]，改變酒精引起的精神異常和行為異常。在臨床研究和臨床實(shí)踐中，美他多辛適用于急、慢性酒精中毒和ALD，其療效好，安全性高，因此可作為治療急、慢性酒精中毒性疾病的一線用藥。研究提示另一種改善乙醇代謝的藥物丙基硫脲嘧啶（PTU）對(duì)重度ALD有一定效果。

氧化應(yīng)激在ALD病理機(jī)制中是一個(gè)關(guān)鍵因素，因此抗氧化和抗纖維化有著潛在的治療價(jià)值。臨床上常用的抗氧化藥物有GSH，維生素E，水飛薊素等。GSH可與肝臟內(nèi)的毒性代謝產(chǎn)物乙醛結(jié)合，防止乙醛所致的肝損傷及肝纖維化，大劑量GSH有降酶、保肝作用，使ALD患者的肝功能明顯改善。GSH聯(lián)合復(fù)方甘草甜素治療ALD可明顯抑制肝臟炎癥，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，還能明顯抑制肝纖維化。常用的抗纖維化藥物有多烯磷脂酰膽堿、腺苷蛋氨酸、甘利欣、硫普羅寧等。此外，臨床上使用較早的抗氧化劑維生素E可以結(jié)合并清除自由基，避免肝細(xì)胞膜及線粒體膜的LPO，從而減輕肝細(xì)胞損傷。水飛薊素（水飛薊賓，益肝靈，利肝隆）可保護(hù)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性、減少TNF-α的產(chǎn)生，降低肝臟I型膠原及TGF-β1的mRNA水平等作用[8]，它還具有免疫調(diào)節(jié)及抗肝纖維化的功能，因此可用于AHF、AC的長(zhǎng)期治療。

此外，糖皮質(zhì)激素可能是較有效的也是研究得較多的治療ALD的藥物。但接受激素治療的患者容易導(dǎo)致腎功能衰竭，死亡率較高。因此，仍需積極尋找能夠替代激素的藥物。己酮可可堿是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，它可降低TNF基因下游許多效應(yīng)細(xì)胞因子的表達(dá)，具有拮抗炎性細(xì)胞因子的作用，但仍需進(jìn)行臨床試驗(yàn)。骨膠原系統(tǒng)抑制劑秋水仙堿可抑制白細(xì)胞游走，減輕實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物的毒性肝損傷，但臨床應(yīng)用方面仍存在一定爭(zhēng)議。在戒酒治療ALD的同時(shí)，某些中藥如小柴胡湯、大柴胡湯、棗杞湯、姜黃素、藏紅花等[9]對(duì)早期ALD也有較為明顯的治療效果。

3.小結(jié)與展望

目前，ALD在我國(guó)已是多發(fā)疾病之一，起病隱匿，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，與氧化應(yīng)激及多種細(xì)胞因子、microRNA和干細(xì)胞等有關(guān)。因此，進(jìn)一步闡明其發(fā)病機(jī)制從而有效治療ALD是我國(guó)醫(yī)藥工作者面臨的重大任務(wù)。但最重要的措施應(yīng)該是預(yù)防ALD的發(fā)生，一方面，應(yīng)積極廣泛宣傳ALD的知識(shí)，提倡適量飲酒；另一方面，應(yīng)積極開(kāi)展ALD的流行病學(xué)調(diào)研、選擇判斷ALD發(fā)病的高危人群，以求對(duì)ALD達(dá)到更好的預(yù)防。 [科]

【參考文獻(xiàn)】

［１］Duggan AE，Duggan JM.Alcoholic liver disease-assessment and management[J].Aust Fam Physician，2011，40:590-593.

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［６］Gao B，Bataller R.Alcoholic liver disease: pathogenesis and new therapeutic targets[J].Gastroenterology，2011，141:1572-1585.

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［８］Song Z， Deaciuc I， Song M， et al. Silymarin protects against acute ethanol -induced hepatotoxicity in mice[J].Alcohol Clin Exp Res，2006，30:407-413.

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