靜脈滴注丙種球蛋白治療無反應性皮膚黏膜淋巴結綜合征并發肝功能損害1例

蘇鋒， 楊惠泉， 李麗麗， 黃玉柱

皮膚黏膜淋巴結綜合征是小兒時期一種較常見的急性發熱性出疹性疾病。近年來本病的發病率有逐年增高趨勢。靜脈滴注丙種球蛋白聯合應用阿司匹林已成為皮膚黏膜淋巴結綜合征的標準化治療方案。發病第5～10天應用丙種球蛋白可迅速退熱，并能明顯減少冠狀動脈損傷的發生，但有報道發現部分皮膚黏膜淋巴結綜合征患兒對丙種球蛋白的初始治療無效，用藥48～72h仍繼續發熱或體溫退而復升，目前將這部分病例稱為丙種球蛋白無反應性皮膚黏膜淋巴結綜合征，其具體診斷標準和處理方法至今尚未完全統一。現將本科應用丙種球蛋白治療無反應性皮膚黏膜淋巴結綜合征1例，報道如下。

1 病例資料

患兒，男，1歲3個月，2012－11－08因“發熱伴咳嗽3d”入院。患兒于入院前3d無明顯誘因出現間斷發熱，熱峰40．5℃，伴咳嗽、流涕。入院當日嘔吐2次，嘔吐物為胃內容物，非噴射狀嘔吐。大便每日1～2次，為黃色稀糊便。在當地醫院考慮“發熱原因待查”，抗感染（頭孢替安）治療3d，效果欠佳，仍有發熱，且精神、反應較前差，遂轉入本院。入院查體：體溫40．5℃，呼吸32次／分，脈搏130次／分，體質量15kg，神志清楚，精神差，全身皮膚黏膜無黃染，雙下肢無水腫，口唇無皸裂，咽峽部可見少許皰疹，咽部充血。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。心率130次／分，心音有力，節律整齊。腹軟，肝脾肋下觸及不滿意。肛周皮膚無潮紅、脫皮。神經系統未見異常。發熱第4天（即入院第2天）出現眼球結合膜充血，無膿性分泌物；口唇充血皸裂，軀干部可見彌漫性紅色斑丘疹，雙側頸部淋巴結可觸及數枚，大小1．0cm×0．5cm，可活動，有觸痛。輔助檢查：血常規白細胞3．0×109／L，淋巴細胞比率0．29，中性細胞比率0．67，血小板計數427×109／L，血紅蛋白113g／L。血生化：谷草轉氨酶179U／L，谷丙轉氨酶75．60U／L，總 蛋 白 68．69g／L，白 蛋 白37．60g／L，總膽紅素49．50μmol／L，直接膽紅素24．80μmol／L，補體30．87g／L，補體40．09g／L，超敏C 反應蛋白 54．06mg／L，IgA 0．35g／L，IgM 0．75g／L，IgG 4．66g／L。乙肝表面抗原陰性，甲肝、丙肝抗體陰性。肺炎支原體抗體、結核抗體：陰性。尿、糞常規無異常。胸部X線平片：兩肺紋理紊亂，邊緣不清，右心緣外可見少許斑片狀模糊影。心電圖示：竇性心動過速。血培養：陰性。初步診斷為：發熱原因待查。予“阿莫西林克拉維酸鉀、單磷酸阿糖腺苷”抗感染治療2d，保肝支持治療，患兒體溫無下降趨勢。發熱第5天心臟彩超：左冠狀動脈內徑為2．9mm，右冠狀動脈內徑2．4mm。結合臨床癥候群特點綜合考慮為皮膚黏膜淋巴結綜合征。發熱第5天（即入院第3天）給予靜脈滴注丙種球蛋白1g／kg，連用2d，口服阿司匹林50mg／（kg·d），分3次服用，治療后體溫恢復正常1d，眼球結合膜充血，皮疹較前減輕。但用丙種球蛋白48h后體溫復升達38．7℃，給予布洛芬口服，賴氨匹林靜脈滴注，體溫降至37．5℃口唇黏膜皸裂明顯，出現楊梅舌，考慮為丙種球蛋白無反應性皮膚黏膜淋巴結綜合征，發熱第9天復查血生化：谷草轉氨酶27U／L，谷丙轉氨酶24．4U／L，總蛋白75．0g／L，白蛋白30．3g／L，總 膽 紅 素 9．65μmol／L，直 接 膽 紅 素7．51μmol／L，復查血常規：白細胞24．3×109／L，淋巴細胞比率0．18，中性細胞比率0．77，血小板計數612×109／L，血 紅 蛋 白 110g／L，C 反 應 蛋 白105．11mg／L。又再追加1次丙種球蛋白2g／kg靜脈滴注，次日熱退，觀察6d，體溫無反復，病程中無出現手足硬腫性水腫及指、趾甲和皮膚交界處出現膜狀脫皮。復查心臟彩超：左冠狀動脈內徑寬2．7mm，右冠狀動脈內徑寬約2．3mm，復查血常規：白細胞7．6×109／L，淋巴細胞比率0．48，中性細胞比率0．40，血小板計數669×109／L，血紅蛋白109g／L，C反應蛋白5．07mg／L。阿司匹林減量至20mg／kg，帶阿司匹林、雙嘧達莫片等回家治療觀察，門診隨診，約2周后減至每日4mg／kg，維持6周停藥。復查心臟彩超：左冠狀動脈內徑寬2．4mm，右冠狀動脈內徑寬約2．1mm，提示左右冠狀動脈未見擴張。

2 討論

皮膚黏膜淋巴結綜合征又稱川崎病，是一種以全身性中、小動脈炎性病變為主要病理改變的急性熱性發疹性疾病。發病年齡以嬰幼兒多見，80%在5歲以下，成人罕見［1］。丙種球蛋白可使多數患兒迅速退熱，預防或減輕冠狀動脈病變發生。但目前大多數文獻認為，皮膚黏膜淋巴結綜合征患兒在發病10d內接受大劑量丙種球蛋白（2g／kg）和阿司匹林標準化治療后48～72h仍持續發熱（＞38℃），或者給藥后2～7d甚至2周內再次發熱，并符合至少1項診斷標準者，即為丙種球蛋白無反應型皮膚黏膜淋巴結綜合征［2］。本例患兒臨床表現符合皮膚黏膜淋巴結綜合征的診斷標準，且在治療中表現為丙種球蛋白無反應性與文獻相符。

實驗室檢查以中性粒細胞升高為主的白細胞顯著升高及急性反應物質如紅細胞沉降率和C反應蛋白顯著升高［3］，這在皮膚黏膜淋巴結綜合征急性期非常常見。本例患兒疾病早期白細胞降低、超敏C反應蛋白也非顯著升高，且伴有肝功能損害。丙種球蛋白治療前，皮膚黏膜淋巴結綜合征患者血白細胞、中性粒細胞比率均明顯升高，接受丙種球蛋白治療后7～10d血白細胞數量及中性粒細胞比例均明顯回落回復至正常水平［4］。本例經過第1次大劑量丙種球蛋白治療后復查白細胞及C反應蛋白顯著升高，之后追加一次丙種球蛋白，再復查血白細胞數量及中性粒細胞比率明顯回落，回復至正常水平，且C反應蛋白也恢復正常。本例患兒出現一過性肝損害，經過保肝治療后很快恢復正常。皮膚黏膜淋巴結綜合征引起的肝損害，其機制可能是肝血管周圍炎癥反應引起肝血管充血所致，肝實質細胞損害可能不太嚴重，且小兒肝臟代償功能很強，故臨床出現肝損害者并不多見［5］。綜上所述，本病例出現上述實驗室檢查結果與各項研究稍有所不同，筆者認為與疾病早期亦考慮為皮膚黏膜淋巴結綜合征可能有關。

目前對于丙種球蛋白無反應性皮膚黏膜淋巴結綜合征的再治療用藥及方法也未統一，有待于進一步規范。綜合國內外經驗，認為如經濟條件允許，初始治療丙種球蛋白應按2g／kg給予，再治療也應首選丙種球蛋白，劑量按1～2g／kg，必要時應用第3次，再無反應時可改用糖皮質激素或其他藥物。若家長經濟條件不允許，再治療也可直接改用糖皮質激素進行觀察。關于丙種球蛋白無反應性皮膚黏膜淋巴結綜合征的再治療的優化方案還需要按循證醫學開展進一步研究。

［1］ 薛辛東．兒科學［M］．北京：人民衛生出版社，2005：198－201．

［2］ 萬宏，李雪迎，杜軍保．靜脈注射丙種球蛋白無反應型川崎病藥物治療 Meta分析［J］．中國實用兒科雜志，2010，25（7）：551－556．

［3］ 張清友，簡佩君，杜軍保．風濕熱、心內膜炎及川崎病委員會，美國心臟病學會及美國兒科學會川崎病的診斷、治療及長期隨訪指南介紹［J］．實用兒科臨床雜志，2012，27（13）：1049－1056．

［4］ 何綿寶，潘家華，李曉紅．川崎病患兒靜脈注射丙種球蛋白前后炎性指標及冠狀動脈的變化［J］．安徽醫藥，2012，16（6）：819－821．

［5］ 王永軍，石永生，朱生東，等．川崎病并嚴重肝功能損害1例［J］．中國小兒急救醫學，2010，17（5）：389．