急性肺損傷的診治研究現(xiàn)狀及進展

金發(fā)光

金發(fā)光.急性肺損傷的診治研究現(xiàn)狀及進展［J/CD］.中華肺部疾病雜志:電子版，2013，6(1):1-3.

急性肺損傷(acute lung injury，ALI)及其進展為更嚴重階段的急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress sydrorne，ARDS)是由肺內(nèi)外的各種病因引起的，以進行性呼吸困難和頑固性低氧血癥為特征的機體過度炎癥反應急性綜合征，甚至并發(fā)嚴重呼吸衰竭［1］。其中以嚴重感染、創(chuàng)傷、休克、中毒、彌漫性血管內(nèi)凝血等為最主要原因。經(jīng)過多年的基礎和臨床研究，其診斷和治療日臻完善。但由于其發(fā)病機制復雜，治療效果不佳，其病死率仍然居高不下，平均病死率高達50%以上。為此，有必要尋求ALI/ARDS診斷和治療中存在的問題，研究相應的對策，從而達到提高ALI/ARDS的救治成功率。

一、ALI/ARDS診斷現(xiàn)狀以及存在的問題和對策

1994年歐美危重癥及呼吸疾病專家聯(lián)席會議上制定了ALI/ARDS診斷標準［2］，即:①急性起病;②氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)≤300 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)時為 ALI，≤200 mm Hg 時為 ARDS，不論有無呼氣末正壓(positive end expiratiory pressure，PEEP)以及PEEP水平的高低;③正位X線胸片顯示雙肺均有斑片狀陰影;④臨床上無充血性心衰，肺毛細血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)≤18 mm Hg，或無左心房壓力增高的臨床證據(jù)。其后在歐美ALI/ARDS診斷的基礎上，中華醫(yī)學會危重癥醫(yī)學分會于2006年達成共識，制定了我國ALI/ARDS診斷和治療的規(guī)范，其不同點是我國標準進一步強調(diào)了發(fā)病的高危因素和臨床癥狀，并增加了2條:①有發(fā)病的高危因素;②急性起病，呼吸頻數(shù)和(或)呼吸窘迫［3］。

分析歐美和我國的診斷標準，值得注意的是標準中單獨的任何一項本身不具特異性，兩種標準都存在一個共同的問題，即ALI/ARDS與心源性肺水腫難以鑒別。PCWP＜18 mm Hg是排除心源性肺水腫的最有力證據(jù)，但PCWP＞18 mm Hg卻不能完全排除ARDS。因為ARDS時PCWP亦可＞18 mm Hg，尤其是在ARDS存在輸液過多或原有心源性疾病伴心功能不全患者可出現(xiàn)PCWP＞18 mm Hg。此時如果只診斷為心源性肺水腫，那么ARDS就會被漏診、誤診，進而影響治療和預后。

為解決這一問題，必須從病理生理學方法上著手解決。肺損傷時會伴有肺毛細血管屏障破壞，在肺水含量增加之前即可有血管內(nèi)液外流。隨著毛細血管滲透性增加，血漿和血漿蛋白，甚至細胞也會不同程度滲入肺泡腔內(nèi)。因而檢測肺毛細血管內(nèi)液外流量即可定性甚至半定量地推測肺毛細血管屏障的完整性。白春學等［4］認為最簡單易行的方法為測定肺泡水腫液和血漿蛋白濃度，可為鑒別肺損傷和心源性肺水腫提供可靠依據(jù)。其方法可通過支氣管鏡下吸引留取肺泡內(nèi)液，送檢水腫液蛋白含量。肺損傷后，由于肺毛細血管屏障功能受損，大量血漿蛋白外滲，水腫液蛋白含量升高。當水腫液蛋白/血漿蛋白＞0.7時則有利于 ALI/ARDS的診斷，若比值＜0.5時則有利于心源性肺水腫的診斷。

二、ALI/ARDS治療現(xiàn)狀以及存在的問題和對策

ALI/ARDS最理想的治療策略包括:①去除病因;②終止肺損傷;③減輕肺水腫;④改善通氣/血流比例失調(diào);⑤保證組織氧供;⑥減少并發(fā)癥;⑦修復肺損傷;⑧縮短病程。但是在目前尚無有效的終止肺損傷和修復肺損傷的方法。唯一有效的方法是利用一切可能的呼吸支持技術保存患者生命，等待肺損傷的修復。為此，研究和開發(fā)新的有效治療方法，應是呼吸與危重癥醫(yī)學科的主要研究方向。

糾正持續(xù)性低氧血癥是ALI/ARDS救治的關鍵。近年來廣泛推廣應用保護性機械通氣策略，即小潮氣量(6 ml/kg)+PEEP(5～12 cmH2O)+允許性高碳酸血癥(允許PaCO2高于發(fā)病前水平)+肺復張，能有效改善通氣，提高PaO2。另外，體外膜肺(extracorporeal membrane exygenation，ECMO)可很好地提供心肺支持。1989至2003年Michigan大學的研究人員給255例PaO2/FiO2＜100的成年患者應用ECMO治療，生存率由預計的＜20%提升至52%［5］。

阻斷和減少各種致病因素導致的肺部炎癥反應是ALI/ARDS救治的根本。長期以來，糖皮質(zhì)激素在ALI/ARDS中的應用價值褒貶不一，至今尚未得出一致結論。經(jīng)過多種臨床實驗，現(xiàn)今的研究結果認為激素在ALI/ARDS中應早期(發(fā)病14 d前)小劑量應用。3～4周時逐漸減量。不推薦發(fā)病14 d以后大劑量應用［6］。肺泡表面活性物質(zhì)能夠降低肺泡表面張力，防止肺泡萎陷并有先天免疫作用，還可防止肺水腫形成。對采用表面活性物質(zhì)治療ALI/ARDS的療效報道雖有不同意見，但確有潛在的使用價值，治療中需要選用高活性物質(zhì)［7］。吸入NO可選擇性擴張通氣良好的肺泡區(qū)微血管，改善通氣/血流比例失調(diào)，增加氧合。但也會引起碳氧血紅蛋白、高鐵血紅蛋白血癥，使得療效維持不確定，因此不推薦常規(guī)使用［8］。其它擴血管藥如前列環(huán)素、內(nèi)皮素，新藥波生坦等可能有一定療效，但均缺乏臨床資料。抗凝藥物在ALI/ARDS治療中受到國內(nèi)外學者的高度關注。重組人活性蛋白C(recombinant human protein C，rhAPC)能抑制凝血酶產(chǎn)生，促進纖維蛋白溶解，且發(fā)揮著抗炎作用。但近來有報道認為活性蛋白C治療無效［9］。抗氧化劑可以阻止氧化應激狀態(tài)，減少肺組織損害。但外源性補充酶類(超氧化物歧化酶等)和非酶類(N-乙酰半胱氨酸、維生素E、維生素C等)抗氧化劑，其臨床療效尚缺乏證據(jù)。其他針對不同細胞因子的特異性單抗、生長因子等靶向治療藥物，目前僅是在動物實驗階段，尚缺乏臨床證據(jù)。連續(xù)性血液凈化(continuous blood purification，CBP)可清除大量細胞因子，如 TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8，從而改善組織病理變化，甚至通過超濾清除體內(nèi)多余的液體進而可減少血管外肺水腫［10］。說明CBP對ALI/ARDS有一定的治療作用，但是否可以推廣應用，還需要大規(guī)模的臨床實驗。

綜上ALI/ARDS在治療上的現(xiàn)狀，雖然ALI/ARDS的治療取得了一些進展，但由于ALI/ARDS復雜的炎癥級聯(lián)反應，治療還是應當聯(lián)合使用多種有效手段。根據(jù)病因、發(fā)病機制、和病程的不同，選擇合理有效的個體化治療方案，才能取得更好的治療效果。

三、ALI/ARDS的診治研究方向

ALI/ARDS診斷上的研究方向主要是早期診斷和如何預防ALI發(fā)展成為ARDS。尋找ALI特異性診斷、預測和預后因子可顯著提高肺損傷的診斷水平并及早治療。相信隨著對肺損傷發(fā)病機制的進一步深入研究，有望發(fā)現(xiàn)早期特異性的診斷因子。

ALI/ARDS治療上的研究方向主要是尋求新的有效的治療方法和開發(fā)新藥。呼吸和危重癥醫(yī)學界需要深入理解ALI/ARDS現(xiàn)有治療方法的有效性和無效性，不斷總結和開發(fā)新的治療方案和新的治療藥物:①盡最大努力改善呼吸、維持合適的通氣/血流比例、提高PaO2為患者提供生存的機會。尋找個體化的呼吸支持技術，開發(fā)新的通氣模式和人機同步性能更好的呼吸機，是我們的首要任務。同時對ECMO和CBP、早期進行支氣管鏡下吸引灌洗等新的方法技術還需要進一步臨床驗證;②進一步加強發(fā)病機制和病理生理學研究，開發(fā)新的藥物和治療方法。針對發(fā)病機制的研究進展，應加快開發(fā)細胞因子拮抗劑和阻滯劑。基于ALI/ARDS本質(zhì)是全身性炎癥反應，且凝血功能障礙在ARDS發(fā)生中具有重要地位。因而，rhAPC有可能成為ARDS的治療手段。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管內(nèi)皮細胞的強大有絲分裂原和促進血管通透性增加的因子，因此阻斷VEGF與其受體的結合可能會降低肺微血管高通透性［11］。角細胞生長因子(keratinouyte growth factor，KGF)和β-腎上腺素能受體對受損的肺泡上皮細胞也可能會有修復作用。隨著干細胞功能學的發(fā)展，間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cells，MSC)作為一種理想的組織修復來源，在ARDS治療中的應用已受到越來越多的關注［12］。血管生成素 1(angiopoietins，ANGPT1)能促進胚胎血管的發(fā)育成熟，維持血管的穩(wěn)定性，也有助于促進ARDS損傷的肺泡毛細血管膜屏障的修復［13］。

由于目前對ALI/ARDS尚無特異及有效的治療方法，我們?nèi)孕鑸猿謧€體化綜合治療，治療中應掌握好以下三點:①積極治療原發(fā)病，祛除致病因素并預防“二次打擊”;②正確合理使用呼吸支持技術，改善通氣和提高組織供氧，為肺損傷修復提供機會和時間;③根據(jù)發(fā)病機制不同進行多靶點針對性治療，終止肺損傷的過程。

綜上所述，ALI/ARDS的早期診斷、預防ALI發(fā)展成為ARDS，以及探索救治ALI/ARDS的新方法將是呼吸與危重癥醫(yī)學界一個較長遠的研究熱點，其工作任重而道遠。展望未來，隨著對其發(fā)病機制的不斷深入研究，我們將最終攻克人類頑疾ALI/ARDS的早期診斷和治療。

1 顧曉凌，宋 勇.線粒體DNA在急性肺損傷發(fā)生、發(fā)展中的作用［J］.中華肺部疾病雜志:電子版，2012，5(4):349-350.

2 Bernard GR，Artigas A，Brigham KL，et al.The American-European consenus on acute respiratory distressSydrorne:definitions，mechaniams，relevant outcomes，and clinical trial coordination［J］.Am J Respir Crit Care Med，1994，149(3pt1):818-824.

3 中華醫(yī)學會重癥病學分會.急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷與治療指南(2006)［J］.中華急診醫(yī)學雜志，2007，16(4):343-349.

4 白春學，吳學玲，蔣進軍.急性呼吸窘迫綜合征——危重醫(yī)學的重點［J］.中華急診醫(yī)學雜志，2011，20(4):341-344.

5 Hemmila MR，Rowe SA，Boules TN，et al.Extracorporeal life support for severe acute respiratory distress syndrome in adults［J］.Ann Surg，2004，240(4):595-605.

6 Luchetti M，F(xiàn)errero F，Gallini C，et al.Multicenter，randomized，controlled study of porcine surfactant in severe respiratory syncytial virus-induced respiratory failure［J］.Pediatr Crit Care Med，2002，3(3):261-268.

7 Notter RH，Schwan AL，Wang Z，et al.Novel puospholipase-resistant lipid/peptide synthetic lung surfactants［J］.Mini Rev Med Chem，2007，7(9):932-944.

8 Dellinger RP，Zimmerman JL，Taylor RW，et al.Effects of inhaled nitric oxide in patients with acute respiratory distress syndrome:results of a randomized phaseⅡ trial［J］.Crit Care Med，1998，26(1):15-23.

9 Liu KD，Levitt J，Zhuo H，et al.Randomized clinical trial of activated protein C for the treatment of acute lung injury［J］.Am J Respir Crit Care Med，2008，178(6):618-623.

10 白春學.應用連續(xù)性血液凈化救治急性呼吸窘迫綜合征［J］.腎臟病與透析腎移植雜志:2006，15(2):137-138.

11 Xu J，Gao XP，Ramchandran R，et al.Nonmuscle myosin lightchain kinase mediates neutrophil transmigration in sepsis-induced lung inflammation by activating beta 2 integrins［J］.Nat Immunol，2008，9(8):880-886.

12 Lee JW，F(xiàn)ang X，Gupta N，et al.Allogeneic human mesenchymal stem cells for treatment of E·coli endoxoxinz-induced acute lung injury in the ex vivo perfused human lung［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2009，106(38):16357-16362.

13 Mei SH，McCarter SD，Deng Y，et al.Prevention of LPSz-Induced acute lung injury in mice by mesenchymal stem cells overexpressing angiopoietin Ⅰ［J］.PLos Med，2007，4(9):e269.