國內(nèi)外壓片機(jī)研究現(xiàn)狀＊

王 笛，趙文昌，趙振，宋麗軍，石 敏，葉偉萍

(廣東醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，廣東 東莞 523808)

壓片機(jī)是藥物固體制劑制備中生產(chǎn)片劑最為重要的設(shè)備，目前機(jī)型可大體分為單沖式、旋轉(zhuǎn)式、亞高速旋轉(zhuǎn)式、全自動(dòng)高速壓片機(jī)以及旋轉(zhuǎn)式包芯壓片機(jī)，可壓制圓形片、刻字片、異型片、雙層片、多層片、環(huán)型片、包芯片等片型。從近十幾年國內(nèi)外研究方向來看，壓片機(jī)的研制正向智能化、精密化、個(gè)性化、人性化以及更加符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)的方向發(fā)展。現(xiàn)對當(dāng)今壓片機(jī)技術(shù)現(xiàn)狀進(jìn)行了總結(jié)，并展望其未來的發(fā)展前景，為壓片機(jī)設(shè)計(jì)提供借鑒。

1 研究現(xiàn)狀

1.1 高速高質(zhì)量生產(chǎn)

高速高質(zhì)量生產(chǎn)始終是壓片機(jī)制造廠家多年來追求的目標(biāo)。目前，國內(nèi)高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)最高產(chǎn)量達(dá)70萬片/h，而國外壓片機(jī)最高產(chǎn)量超過100萬片/h。如英國Manesty公司的Xpress700型壓片機(jī)可達(dá)101萬片/h，比利時(shí)Courtoy公司的ModulD型壓片機(jī)可達(dá) 107萬片/h，德國 Fette公司的 4090i型壓片機(jī)可達(dá)150萬片/h等。設(shè)計(jì)者主要基于壓片機(jī)的轉(zhuǎn)臺(tái)加大，來增加沖位數(shù)進(jìn)而提高壓片產(chǎn)量，如Fette公司的4090i型壓片機(jī)沖位數(shù)多達(dá)122沖。最近隨著母子沖的出現(xiàn)，壓片機(jī)的生產(chǎn)潛力更是大大提高，沖位高達(dá)330沖，產(chǎn)量高達(dá)300萬片/h。

為更好控制壓片質(zhì)量，傳統(tǒng)的壓片機(jī)都是在主壓處固定藥片厚度的情況下，用壓力傳感器來控制片重。Courtoy公司壓片機(jī)引入了“空氣補(bǔ)償器”技術(shù)和“壓輪偏移量”理論，使非固定式壓輪壓片成為可能[1－2]，該技術(shù)的原理基礎(chǔ)是測量固定壓力下藥片的厚度變化。“空氣補(bǔ)償器”技術(shù)在壓片機(jī)上的應(yīng)用，使片重與測量的藥片厚度呈現(xiàn)一種線性關(guān)系，并延長了保壓時(shí)間，增加了藥片的機(jī)械性能。該公司將這兩種技術(shù)與傳統(tǒng)的片重控制技術(shù)結(jié)合，于2008年末推出PerformaTMP和ModulTMP兩款新型壓片機(jī)，目前已應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。

1.2 加料填充裝置

在片劑壓制過程中，影響片劑質(zhì)量的最主要因素是片重，而引起片重差異的主要因素是填充方式，傳統(tǒng)的藥物粉末填充部位的填充方式一般為重力式和強(qiáng)迫式填充。片重差異的產(chǎn)生與藥物粉末顆粒的流動(dòng)性能有關(guān)[3－5]，因此最近吸入式充填正被廣泛地研究[5－6]。由于吸入式填充可增加填充過程粉末顆粒的流動(dòng)性，目前已應(yīng)用于旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上。英國Manesty公司的Xpress型壓片機(jī)采用聚氨酯密封圈結(jié)構(gòu)的無間隙加料器，實(shí)現(xiàn)了加料器底部與轉(zhuǎn)臺(tái)臺(tái)面間零距離接觸，并具有可拆卸性，解決了轉(zhuǎn)臺(tái)沖桿密封圈的死角問題，方便清洗;意大利IMA公司推出的Comprima中心加料型壓片機(jī)可在高速運(yùn)行下實(shí)現(xiàn)離心式給料。

1.3 快速裝卸、清洗和全封閉一體化

制藥機(jī)械設(shè)計(jì)與工業(yè)生產(chǎn)的結(jié)合，促進(jìn)了壓片機(jī)向集成化、模塊化的發(fā)展，為產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)以及模塊的定制、維護(hù)、清洗提供了方便，同時(shí)使制藥廠家可快速轉(zhuǎn)換產(chǎn)品的種類，大大節(jié)約了拆卸裝配所需的時(shí)間。如比利時(shí)Courtoy公司的Modul D型壓片機(jī)，用集成組合的設(shè)計(jì)技術(shù)，壓片機(jī)上靠近轉(zhuǎn)臺(tái)所有接觸成品的零部件都可裝在一個(gè)可以更換的壓縮的模塊化組件ECM上，使得壓片機(jī)的變型或上下場更加迅速，適用于加工小批量、高附加值的產(chǎn)品;Fette公司用沖盤組件代替?zhèn)鹘y(tǒng)的中模臺(tái)板，研發(fā)出了一種新的壓片機(jī)。目前世界上主要的壓片機(jī)生產(chǎn)廠家均成功研制出具有在位清潔WIP功能的壓片機(jī)并已推向市場。如Fette公司的 1090Wip及 2090Wip，Korsch公司的 XL1800，IMA公司的Comprima系列壓片機(jī)等，而大多數(shù)國產(chǎn)壓片機(jī)設(shè)備尚未實(shí)現(xiàn)在位清潔功能。

壓片機(jī)的封閉性對于片劑制備非常重要，特別是生產(chǎn)一些像性激素、糖激素或抗癌藥之類等有毒有害的藥品。全封閉一體化的片劑成型系統(tǒng)包括加料、壓片、清洗、檢測等多臺(tái)設(shè)備，以及這些設(shè)備的聯(lián)接。Fette公司于2005年底率先開發(fā)成功一套經(jīng)整合的、可在位清洗的一體化的壓片成型系統(tǒng)，并應(yīng)用于片劑生產(chǎn)，使操作者接觸藥物的水平降低到0.7 mg/m3以下，降低了交叉污染的可能。英國Manesty公司的壓片機(jī)與德國Fette公司的壓片機(jī)都具有設(shè)備擴(kuò)展控制的功能，能夠使壓片機(jī)可靠自動(dòng)地與生產(chǎn)線其他設(shè)備，如篩片、吸塵、檢測、輸送、桶裝等鏈接，同步完成藥片的壓制生產(chǎn)任務(wù)。

1.4 片劑質(zhì)量的實(shí)時(shí)過程控制技術(shù)

實(shí)時(shí)過程分析(PAT)技術(shù)是一種用于產(chǎn)品研發(fā)、分析和生產(chǎn)過程的控制系統(tǒng)，包括了光譜分析技術(shù)、X射線分析技術(shù)和聲學(xué)分析技術(shù)等。過程分析技術(shù)的應(yīng)用使片劑的在線監(jiān)測得以實(shí)現(xiàn)。目前在制藥行業(yè)用于片劑生產(chǎn)過程中質(zhì)量或性能在線監(jiān)測的光譜分析技術(shù)可分為NIR(near－infrared)分析技術(shù)、Raman光譜分析技術(shù)、LIF(light－ induced fluorescence)熒光分析技術(shù)等[7－9]。目前NIR分析技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于制藥工業(yè)的無損傷在線監(jiān)測[10]。如Fette公司運(yùn)用NIR分析技術(shù)進(jìn)行檢測壓片時(shí)沖頭的壓力、片重、硬度、直徑和密度等;Manesty公司將其運(yùn)用到了藥片生產(chǎn)過程自動(dòng)化監(jiān)控和檢驗(yàn)系統(tǒng)，從而極大的提高了藥品的產(chǎn)出率和質(zhì)量;意大利IMA公司的一些壓片機(jī)運(yùn)用此技術(shù)，檢查藥片生產(chǎn)過程中外觀/形狀的一致性。

Akseli等[11]和Liu等[12]運(yùn)用空氣耦合超聲和直接超聲技術(shù)，對干法包衣藥片(dry－coated tablets)的機(jī)械性能及幾何特性進(jìn)行了研究，結(jié)果表明干法包衣藥片的機(jī)械性能和外層包衣厚度可以用聲脈沖回波法監(jiān)測得到。Jari T.T.Leskinen等[13]將超聲波傳感器置于壓片機(jī)的上下沖內(nèi)，用于監(jiān)測超聲波在不同藥片中的傳播速度和衰減情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，超聲波在不同材料的藥片中所表現(xiàn)出的衰減情況不同，表明超聲波法具有實(shí)時(shí)在模在線監(jiān)測藥片的機(jī)械性能和幾何特性的潛能。

1.5 其他壓片機(jī)技術(shù)

遠(yuǎn)程監(jiān)測與診斷技術(shù)，是利用本地計(jì)算機(jī)通過網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)對遠(yuǎn)端設(shè)備進(jìn)行監(jiān)測，完成對分散控制設(shè)備的診斷和維護(hù)等功能的技術(shù)。壓片機(jī)得以實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程監(jiān)測與診斷功能，離不開當(dāng)今網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的高速發(fā)展。目前，德、英等發(fā)達(dá)國家先進(jìn)的壓片機(jī)上已具備此功能，而國內(nèi)的壓片機(jī)遠(yuǎn)程監(jiān)測與診斷技術(shù)尚處于起步階段。遠(yuǎn)程監(jiān)測與診斷技術(shù)集合了計(jì)算機(jī)技術(shù)、通訊技術(shù)和故障診斷技術(shù)等，能夠?qū)浩瑱C(jī)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測，及早地進(jìn)行故障預(yù)報(bào)[14]。目前國外廠家已研發(fā)出符合GMP要求，具有21 CFR Part 11電子記錄和電子簽名法規(guī)的、密碼檢驗(yàn)和數(shù)據(jù)顯示的、計(jì)算機(jī)保護(hù)技術(shù)的壓片機(jī)。21 CFR Part 11技術(shù)，能夠確保系統(tǒng)和程序，能保證電子記錄的真實(shí)，避免偽造，可實(shí)施全方位的自動(dòng)控制，對壓片機(jī)工作過程中的各項(xiàng)數(shù)據(jù)進(jìn)行讀取、監(jiān)控以及反饋，支持設(shè)置密碼、限制訪問人權(quán)限，以及對文檔加密等多種方式來保證數(shù)據(jù)設(shè)置、運(yùn)行、讀取和管理的安全。目前尚有一些壓片機(jī)在藥片輸送通道的出口處安裝了一個(gè)電容式接近開關(guān)，用于提示在制片的過程中可能造成的輸送管道阻塞故障信息，以便及時(shí)處理，做到安全生產(chǎn)。

德國Korsch公司獨(dú)創(chuàng)的穿墻技術(shù)(through－the－wall)[15]，使壓片機(jī)動(dòng)力、維護(hù)可以在墻之外(非潔凈操作區(qū))的空間進(jìn)行，減少了對潔凈壓片區(qū)可能污染，同時(shí)降低了壓片操作區(qū)所受的外界干擾。Fette公司、Korsch公司等生產(chǎn)的先進(jìn)壓片機(jī)，能夠有效分離生產(chǎn)和操作區(qū)域，實(shí)現(xiàn)無線終端、無電纜線操控的模式，適用于有毒產(chǎn)品的生產(chǎn)或者在線清潔。目前，國外一些壓片機(jī)如Fette公司壓片機(jī)，在壓片過程還具有自動(dòng)補(bǔ)充調(diào)節(jié)功能，不僅降低了生產(chǎn)過程中不合格藥片的數(shù)量，而且提高了藥片壓制過程中質(zhì)量的穩(wěn)定性;無液壓系統(tǒng)在壓片機(jī)上的實(shí)現(xiàn)，使藥片生產(chǎn)過程中避免了發(fā)生液油泄露而引起交叉污染和添換液壓油浪費(fèi)的問題。此外，高速圖像處理技術(shù)也已應(yīng)用于高速壓片機(jī)進(jìn)行故障分析，借此能夠快速、準(zhǔn)確的找到生產(chǎn)過程中出現(xiàn)問題的根源，以迅速解決問題，提高生產(chǎn)效率。

2 展望

目前壓片機(jī)研制正向著智能化、規(guī)模化、柔性化、精密化和一體化的方向發(fā)展。實(shí)時(shí)在線質(zhì)量監(jiān)測技術(shù)、快速裝卸技術(shù)以及在位清洗技術(shù)等在壓片機(jī)上的應(yīng)用將不斷地被深入研究。

在制藥行業(yè)，保證藥片的質(zhì)量始終是片劑生產(chǎn)設(shè)備改進(jìn)過程中的首要條件，藥片的機(jī)械性能和片重的穩(wěn)定性是衡量片劑質(zhì)量的重要指標(biāo)[16－17]。研究表明，片重的可變性與藥物直壓全粉末的大小、流動(dòng)性、離析程度等有關(guān)。在片劑生產(chǎn)過程中的起始和結(jié)束階段，藥片的重量變化最大[17－18]。一種能夠?qū)崟r(shí)調(diào)控轉(zhuǎn)盤速度和強(qiáng)迫加料器轉(zhuǎn)速的最佳耦合系統(tǒng)，能實(shí)現(xiàn)高質(zhì)高產(chǎn)的壓片機(jī)具有廣闊的前景。

在片劑生產(chǎn)過程中，片劑的粘沖問題是影響生產(chǎn)高質(zhì)量片劑的又一問題，特別是生產(chǎn)高附加值、高粘性、易吸濕性的片劑。研究發(fā)現(xiàn)[19]，在壓片機(jī)壓片時(shí)，采用電子束監(jiān)控產(chǎn)品技術(shù)可降低粘沖的發(fā)生，但尚未有改進(jìn)機(jī)型投放市場，也未建立對粘沖問題的實(shí)時(shí)評價(jià)方法。總之，未來壓片機(jī)的發(fā)展應(yīng)滿足工業(yè)制藥的需求和對片劑質(zhì)量的要求。

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