翻白草治療糖尿病的作用機制及藥效物質基礎研究

張齊家，閆廣利

(黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040)

翻白草是薔薇科委陵菜屬植物翻白草(Potentilla Discolor Bunge)的帶根全草。《中華本草》對其名解釋為“其根肥厚，去皮色白，雞腳腿、天藕或以此得名;葉面青背白，故名翻白草”;并對其性味歸經和功能主治總結為:味甘、微苦，性平，歸肝、胃、大腸經，具有清熱解毒、涼血止血之功，主治肺熱咳喘、瘧疾、咳血、吐血、瀉痢便血、崩漏、癰腫瘡毒、瘰疬結核等癥。近年來，應用翻白草輔助治療糖尿病，取得顯著療效［1－3］，并有學者進行了翻白草治療糖尿病作用機制的研究，對其藥效物質基礎也進行了初步探索，取得了一定進展。通過對翻白草治療糖尿病的作用機制及藥效物質基礎進行綜述，以促進翻白草在糖尿病治療中的應用和新藥開發。

1 作用機制研究

糖尿病是一種常見的代謝性疾病，其病理機制復雜，均表現為胰島素絕對或相對分泌不足或者是胰島素的降解過快，進一步使體內糖脂等多種代謝紊亂，進而導致多種并發癥的發生。郭新民等［4－6］用 RTPCR法測定2型糖尿病大鼠給予翻白草水煎劑前后肝細胞胰島素降解酶(insulin－degrading enzyme)基因mRNA的表達、腎周白色脂肪組織脂聯素(adiponection)基因mRNA的表達和腎周脂肪組織抵抗素(resistin)基因mRNA的表達。結果，治療后模型大鼠胰島素降解酶和抵抗素的基因表達顯著降低，脂聯素的基因表達增強。提示翻白草可能通過減少胰島素過快降解，減輕胰島素抵抗，增強其敏感性和反應性，從而治療糖尿病。韓永明等［7］研究了翻白草水煎液對糖尿病大鼠胰島B細胞損傷的保護作用，發現翻白草治療后糖尿病大鼠胰島邊界清楚，細胞數量較正常對照組略有減少，但較模型對照組密度高，細胞結構完整，無腫脹壞死現象，因此認為翻白草可以有效地減少胰島B細胞的損傷，使血胰島素水平回升，進而促進血糖轉化為糖原以增加血糖利用，從而降低血糖水平。

氧化應激是2型糖尿病的主要特征之一，氧化應激狀態常產生過多的氧自由基，從而損傷胰島B細胞以及造成機體組織損傷。程昊等［8］采用高脂高糖飼料喂養加鏈脲佐菌素腹腔注射復制2型糖尿病胰島素抵抗大鼠模型，觀察翻白草黃酮對2型糖尿病胰島素抵抗大鼠空腹血糖、血清胰島素水平、胰島素敏感指數、血清過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、丙二醛活性的影響。結果發現，翻白草黃酮能夠降低2型糖尿病胰島素抵抗大鼠空腹血糖，提高空腹胰島素水平和胰島素敏感指數，提高血清過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶活力，降低血清丙二醛含量，提示翻白草黃酮是通過降低血糖改善胰島素抵抗提高抗氧化應激功能來實現對2型糖尿病胰島素抵抗的保護作用。馬山等［9］研究了翻白草對2型糖尿病大鼠肝臟氧化應激的影響，測定了翻白草治療前后肝組織丙二醛含量及谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶以及過氧化氫酶活性的變化。結果發現，2型糖尿病大鼠經翻白草治療后，谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶及過氧化氫酶活性明顯升高，丙二醛含量明顯降低，提示翻白草能夠抑制2型糖尿病大鼠氧化應激，改善2型糖尿病大鼠肝臟的能量代謝障礙，對2型糖尿病引起的氧化損傷有保護作用。

2型糖尿病血管并發癥有逐年增高的趨勢，嚴重縮短患者生命。一氧化氮(NO)是新發現的神經遞質和信息物質，具有松弛血管平滑肌和擴張血管的作用，它是在一氧化氮合酶(NOS)催化下合成的。韓永明等［10］觀察翻白草對糖尿病大鼠血管內皮細胞(vascular endothelial cells，VEC)NOS的影響，發現翻白草組大鼠血管內皮細胞NOS平均吸光度值顯著高于模型對照組和實驗對照組(P＜0.01)，與正常對照組無差異(P＞0.05)。翻白草能有效防止NOS的破壞，提高NOS的活性，提示翻白草對糖尿病大鼠血管內皮細胞有一定的保護作用。張淑芹等［11］觀察了2型糖尿病大鼠模型經翻白草水煎劑治療前后心肌組織NOS活性及NO含量的變化。結果發現，翻白草能夠增強大鼠心肌組織NOS活性，提高NO含量，表明翻白草水煎劑可通過提高2型糖尿病大鼠心肌組織NOS活性及NO水平，預防2型糖尿病的血管并發癥。

2型糖尿病患者常伴有高脂血癥。脂代謝紊亂是2型糖尿病發生、發展過程中一個非常重要的病理變化，即可造成胰島素抵抗，又可損害B細胞的功能，因而尋找有效糾正脂代謝紊亂的藥物，可減少2型糖尿病高脂血癥的發生。嚴哲琳等［12］研究了翻白草水提物對2型糖尿病大鼠糖脂代謝的影響，發現翻白草水提物能顯著降低大鼠空腹血糖、膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和游離脂肪酸水平，升高高密度脂蛋白水平。郭新民等［13］用高熱量飼料加小劑量鏈脲佐菌素建立2型糖尿病大鼠模型，觀察翻白草水提物的治療作用。結果發現，翻白草能夠使模型大鼠的血清甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白降低，而使高密度脂蛋白升高。因此，翻白草能通過調節血脂，改善脂代謝紊亂，防止糖尿病并發癥的產生。

2 藥效物質基礎研究

中藥功效的發揮必有其藥效物質基礎存在。傳統研究中藥藥效物質基礎的方法是藥效指導下的提取分離方法，關于翻白草治療糖尿病藥效物質基礎的研究，主要采用了這種傳統提取分離研究方法。孫海峰等［14－16］采用系統溶劑分離法和大孔吸附樹脂法分離得到不同提取部位，對各部位進行了總黃酮的含量測定和降血糖藥效學評價，并對兩者之間的量效關系進行了分析。結果表明，各部位總黃酮含量與降血糖作用相關性極強，因而認為總黃酮是翻白草降血糖的有效部位;并認為翻白草中含有的多糖和鞣質多在水層部分，而這部分降血糖效果差，因而翻白草中多糖和鞣質不是其降血糖活性成分。王琦［17］、張儉［18］等也采用溶劑萃取法進行了翻白草治療糖尿病有效部位的考察，均得出乙酸乙酯部位為翻白草降血糖的有效部位。

對于翻白草化學成分也已進行了大量的研究，從翻白草醇提物的乙酸乙酯和正丁醇萃取部位分離鑒定了大量的黃酮類成分，主要包括槲皮素、山奈酚、異鼠李素及其葡萄糖苷、葡萄糖醛酸苷、雙糖苷等成分［19－20］。槲皮素具有抑制醛糖還原酶活性的作用，山奈酚具有抑制糖苷酶釋放的作用，因此，翻白草總黃酮可能成為其治療糖尿病的有效部位，其藥效物質基礎為所含的多種黃酮類成分。鑒于翻白草是多成分、多靶點、多代謝途徑發揮治療作用的復雜體系，劉順［21］等提出以“方藥指紋－藥代標示物－藥效靶標”三維模式的思路研究翻白草糖尿病防治物質基礎，即以代謝物靶標分析和代謝輪廓分析為指導，追蹤、篩選翻白草防治糖尿病活性物質，用代謝組學方法評價翻白草防治糖尿病的整體藥效和推測作用靶標，最后通過代謝靶標和作用靶標的分子對接，揭示翻白草治療糖尿病的藥效物質基礎及作用機制。

3 展望

經臨床實踐以及大量的藥理藥效研究已經證明，翻白草具有治療2型糖尿病的作用，可拮抗2型糖尿病胰島素抵抗［22］，能夠改善糖脂代謝紊亂，預防并發癥的發生和發展。但是，由于缺少對受試藥物，這些藥理藥效的研究結果可能難以獲得良好的重現性和準確性。另一方面，翻白草治療糖尿病的藥效物質基礎研究仍很薄弱，僅僅闡明了有效部位的化學成分，其中究竟是哪些成分通過什么機制來發揮其治療糖尿病的作用，亟待引入新的方法如系統生物學的方法進行深入研究，以促進翻白草的臨床應用和新藥開發。

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